Neue Einblicke in die menschliche Papillomavirus-assoziierten …

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Neue Einblicke in die menschliche Papillomavirus-assoziierten Kopf und Hals Plattenepithelkarzinome

Aggiornamento sul Karzinom squamoso testa-Collo associato al Papillomavirus umano

ZUSAMMENFASSUNG

Das humane Papillomvirus (HPV) assoziierte Kopf und Hals Plattenepithelkarzinom (HNSCC) ist ein Unternehmen mit besonderer klinischen und molekularen Eigenschaften, die vor allem aus dem retikulierten Epithel stellt sich die Krypten der Tonsillen Futter und die Basis der Zunge. Der einzige Kopf und Hals-Website mit einem bestimmten ursächlichen Zusammenhang zwischen persistent mit hohem Risiko (HR) HPV-Infektion und die Entwicklung von SCC ist die Mund-Rachenraum. HPV-positiven malignen Erkrankungen repräsentieren 20.5% aller HNSCCs und 40-90% der Personen aus dem Mund-Rachenraum entstehen, mit sehr variablen Raten je nach dem geographischen Gebiet, Bevölkerung, relative Häufigkeit von umweltbezogenen SCC und Nachweistest. HPV-16 ist bei weitem die häufigste HR-HPV-Genotyp in oropharyngeal SCC erkannt (OPSCC), und der einzige definitiv krebserregend Genotyp für den Kopf und Halsbereich. Patienten mit HPV-induzierten OPSCC sind eher im mittleren Alter weiße Männer, Nichtraucher, Nichttrinker oder leichte bis moderate Trinker zu sein, mit einem höheren sozioökonomischen Status und eine bessere Performance-Status als Patienten mit HPV-unabhängigen SCC. HPV-induzierten HNSCCs werden häufig als nicht-keratinisierend beschrieben, schlecht differenzierten oder basaloiden Karzinome und werden in früheren T-Kategorie mit einem Trend für eine erweiterte N-Kategorie, mit zystischer Degeneration, als die HPV-unabhängigen Karzinome diagnostiziert. HPV-Positivität ist mit einer besseren Reaktion auf die Behandlung und Modalität unabhängige Überlebensvorteil verbunden. Die Behandlung Auswahl in oropharyngeale Karzinom HPV-bedingte immer ein kritischer Punkt, und obwohl es keine Evidenz aus randomisierten, kontrollierten Studien ist eine Behandlung, Deeskalation in HPV-positiven SCC zu unterstützen, einige Forscher argumentieren, dass eine intensive kombinierte Modalität Strategien eine Übertherapie darstellen kann .

Schlüsselworte: Humanes Papillomavirus, Kopf- und Halskrebs, Plattenepithelkarzinom, Oropharynx, Behandlung Deeskalation

riassunto

Il Karzinom squamoso testa-Collo associato al Papillomavirus umano (HPV) &# X000e8; una patologia con peculiari caratteristiche cliniche e molecolari che Orig principal dall’epitelio críptico delle tonsille Palatin e linguale. L’orofaringe rappresenta, infatti, l’unica Sede per la quale ein tutt’oggi sussista un sicuro nesso eziologico tra infezione da HPV e insorgenza di squamoso un-Karzinom. Ich Tumori maligni HPV-posi rappresentano il 5-20% di tutti i carcinomi testa-Collo e il 40-90% di quelli che originano dall’orofaringe, con tassi variabili di prevalenza in funzione dell’area geografica, del Peso relativo degli altri fattori di rischio, della popolazione Considerata e dei metodi di rilevamento del Virus. Il paziente con tumore HPV-associato &# X000e8; Pi&# X000f9; spesso un maschio di razza bianca, di mezza et&# X000e0 ;, nicht fumatore, nonbevitore o Bevitore occasionale, presenta uno Status sozio economico pi&# X000f9; elevato e un-Performance-Status migliore rispetto al soggetto con Karzinom HPV-negativo. Dal punto di vista istologico i Tumori HPV-associati sono pi&# X000f9; spesso descritti kommen carcinomi nicht cheratinizzanti, scarsamente differenziati, con aspetti basaloidi e si presentano con una categoria T meno avanzata e una categoria N pi&# X000f9; avanzata, con aspetti di degenerazione cistica, rispetto ai Tumori HPV-negativi. Ich carcinomi HPV-associati presentano una miglior risposta al trattamento e hanno una sopravvivenza migliore indipendentemente dal tipo di trattamento. La Selezione del trattamento dei carcinomi orofaringei HPV-correlati sta diventando un punto critico poich&# X000e9 ;, nonostante nicht vi siano evidenze derivate da Studien randomizzati controllati pro giustificare una de-intensificazione del trattamento nei carcinomi squamosi HPV-posi, alcuni ricercatori sostengono che una strategia di trattamento multimodale intensificata possa costituire in Tali casi un Überbehandlung.

Einführung

Im Jahr 2012 erklärte die Internationale Agentur für Krebsforschung, dass das menschliche Papillomavirus (HPV) oropharyngealen Plattenepithelkarzinom (OPSCC) ist eine steigende sexuell übertragbare Einheit mit eigentümlichen klinischen und molekularen Eigenschaften 16 Ursachen Krebs des Rachens 1. HPV-driven geben. Interessanterweise im Vergleich zu Umwelt- im Zusammenhang Kopf und Hals Plattenepithelkarzinome (HNSCC), Patienten mit HPV-assoziierten Krebserkrankungen zeigen eine bessere Reaktion auf die Behandlung und ein geringeres Risiko des Todes und der Progression 2.

Eine wachsende Zahl von Forschungsarbeiten über HPV-driven Karzinogenese in HNSCC haben in den letzten Jahren veröffentlicht wurden. Die vorliegende Bericht befasst sich die Kontroversen und Fortschritte in der HNSCC HPV-bedingte die HNO-Ärzte mit einer Zusammenfassung der Ergebnisse ausgewählter Forschungsbeiträge zu bieten vor allem in den letzten Jahren veröffentlicht wurden.

Epidemiologie von HPV-induzierten HNSCC

Mehr als 50.000 Fälle von Kopf und Hals (HN) Krebserkrankungen, vor allem SCC, sind Schätzungen zufolge mit etwa 13.000 Todesfälle 3. HN Krebserkrankungen im Jahr 2012, stellt in den Vereinigten Staaten etwa 3,5% aller bösartigen Tumoren in den Vereinigten Staaten stattgefunden haben 3 und Europa 4 5. aber auch in vielen anderen Teilen der Welt, wie Indien, Südostasien und Brasilien, sind sie viel häufiger, insgesamt ist die 5. / 6. häufigsten malignen Erkrankungen weltweit 3 ​​6 7.

Trotz histologischen Homogenität, sind HNSCCs eine äußerst heterogene Gruppe von Tumoren, sowohl von der molekularen 8-11 und klinischen Gesichtspunkte 12. Die wichtigsten klinischen Heterogenität Faktor der Ort der Herkunft, die mit spezifischen Risikofaktoren korreliert, Symptome, Stadien bei der Diagnose, Tendenz Örtlich Fernmetastasen, Chemo- und Strahlenempfindlichkeit und Prognose 12 13. die besten etablierte Risikofaktoren für HNSCC sind Tabak und Alkoholmissbrauch 12 13. Hochrisiko (HR) HPV-Infektion, deren Rolle in der Karzinogenese des Gebärmutterhalses wurde umfassend untersucht 13. ist jetzt ein anerkannter 14-17 Januar und neu entstehende Risikofaktor für HNSCC, die wahrscheinlich in der Inzidenz von OPSCC 18 19. insbesondere im jungen 20. Tatsächlich den deutlichen Anstieg zugrunde liegt, während die Gesamtinzidenz von HNSCC ist gefallen in den letzten drei Jahrzehnten, Tonsillen eine Zunahme der Inzidenz von OPSCC, vor allem und Zungengrundkrebs, hat sowohl in den USA als auch in Europa 18 19 20 gesehen — 23. OPSCC stellt nun einen deutlich höheren Anteil an HNSCCs. Dieser Anstieg der Häufigkeit auftritt meist bei Personen im Alter von 40&# X02013; 55 Jahre, ohne Umwelt-Risikofaktoren, und ist mit einer persistierenden Infektion mit HR HPVs assoziiert 18 20. Auch wenn die Rate der HPV-positiven OPSCCs weit auf Genauigkeit variiert in Abhängigkeit von der Unterscheidung von anatomischen Grenzen des Rachens, die konkurrierende Wirkung Umwelt-Risikofaktoren, die Qualität der Gewebebiopsien und HPVtesting Genauigkeit 1. HPV-bedingte OPSCCs für 40-80% Konto von OPSCCs in den Vereinigten Staaten diagnostiziert 24 und ein wachsender Anteil dieser Tumoren in Europa 21 22 im Bereich von 18% bis 90% 25 26.

Die oben genannten Daten aufgefordert, einige Autoren über eine HPV-Epidemie zu sprechen, weltweit zu einem deutlichen Anstieg der OPSCC Inzidenz führt, die Interessen der HPV-Impfstoff führte Unternehmen über Kopf und Hals Onkologie produziert. Darüber hinaus hat die zunehmende epidemiologische Rolle von HPV und seinen Wert als prognostischer Marker in Kopf und Hals Onkologie eine wachsende Zahl von Studien in den letzten zehn Jahren angeregt.

Dennoch einige kritische Fragen, wie die tatsächliche Häufigkeit von HR-HPV-Infektion bei Standorten außerhalb des Rachens und der beste Nachweismethode, die Infektion selbst in HNSCC zu diagnostizieren, noch nicht definitiv geklärt. Eine kürzlich strenge und einflussreiche Studie beschreibt eine allgemeine HR-HPV-Infektion Inzidenz von 14% in einer HNSCC nordamerikanischen Bevölkerung, mit einer 53% Positivitätsrate in oropharyngeal Fällen und eine deutlich geringere Inzidenz in den anderen Standorten 10.

Diese und andere neuere Studien 27 28 scheinen darauf hinzudeuten, dass die sogenannte "HPV-Epidemie" Auswirkungen vor allem im Mund-Rachenraum haben können, und dass die Prävalenz von HPV-Infektion unter SCCs anderer Kopf- und Hals Websites wurde von mehreren Autoren tatsächlich hoch genug eingeschätzt. Die abovecited epidemiologische Daten bestätigen indirekt die letztere Annahme, denn wenn andere Kopf- und Hals subsites signifikant von HPV-assoziierten Karzinogenese betroffen waren, eine Zunahme ihrer Häufigkeit wie im Mund-Rachenraum, die anstelle der einzige Ort mit einer steigenden Häufigkeit von SCC wurde in die letzten 30 Jahre wurden 23 beobachtet haben soll.

Dennoch unter den anderen außer oropharyngeal subsites kann HPV haben eine Rolle in der supraglottischen Larynx 28, deren Randbereich grenzt an die Mund-Rachenraum, und es kann für die HR-HPV-Infektionsrate unter laryngeal SCCs in einigen Studien 29 30 berichtet Konto. wie für die Mundhöhle SCCs viele Autoren berichteten häufigen HR HPV Beteiligung durch Berücksichtigung p16 Überexpression entspricht HPV-Infektion 31 32; Dennoch schlagen die jüngsten Daten, dass p16-Überexpression in oralen Krebserkrankungen zu unterschiedlichen Mechanismen zurückzuführen ist und dass HR-HPV-Infektion ist sehr selten nachweisbar in oralen SCCs 27 28.

In der ersten Arbeit von Gillison 15. des kanzerogenen Rolle von HPV in den Mund-Rachenraum demonstriert, 50 von 55 HPVpositive Krebse 16 HPV-Typ beherbergte, und gegenwärtig HPV16 bleibt der einzige HPV-Genotypen, die als klassifiziert Krebs verursachen in Kopf und Hals 10 17 28. Die Rolle der anderen HR-Genotypen, falls vorhanden, ist zweifellos weniger relevant.

Daher HPV-assoziierten OPSCC ist eine wachsende deutliche klinische und molekulare Einheit mit einem weniger starken Zusammenhang mit Tabak und Alkohol. Auf der anderen Seite, die wissenschaftlichen Beweise, die HR-HPV SCC aus anderen Kopf- und Hals Standorte verbindet, ist wesentlich schwächer 1.

HPVs und molekularen Mechanismen der HPVinduced Karzinogenese

Humane Papillomviren (HPV) sind eine heterogene Gruppe von kleinen nicht umhüllten epitheliotrope DNA-Viren auf die basale Zellen von geschichteten Epithelien Targeting entweder Schleimhaut oder Hautstellen und bilden die Papillomaviridae Familie. Mehr als 90 HPV-Typen vollständig sequenziert wurden, und unabhängige Studien zeigen, dass viele weitere Arten existieren 33. Die IARC-Arbeitsgruppe HPV-Typen 16, 18 eingestuft, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 , 59 als krebserregend und Typ 68 als wahrscheinlich krebserregend für den Menschen 17; Diese sind für fast alle Karzinome des Gebärmutterhalses und unterschiedlichen Anteilen von Karzinomen des Anus, Vagina, Penis, der Vulva und des Oropharynx 34.

Weltweit tragen HPVs wesentlich zur viralen Neoplasmen assoziiert, für etwa 600.000 Fälle (5%) von Krebserkrankungen HPV 16 ist für etwa 50% der Zervixkarzinome und mehr als 90% der HPV-positiven Karzinomen der weltweit jährlich 35. Insbesondere Bilanzierung Mund-Rachenraum (und die anderen anogenitalen Sites). Andere HPV-Typen haben eine niedrige Prävalenz in Zervixkarzinome und als möglicherweise krebserregend eingestuft (HPV 26, 30, 34, 53, 66, 67, 69, 70, 73, 82, 85) oder nicht kanzerogen (geringes Risiko).

HPV-Infektionen sind vor allem sexuell durch direkte Haut- oder Schleimhautkontakt übertragen und repräsentieren weltweit die häufigste sexuell übertragene Infektion; die Wahrscheinlichkeit der Übertragung ist sehr hoch, mit einem geschätzten Lebenszeitrisiko von Gebärmutterhalskrebs HPV-Infektion bei sexuell aktiven Frauen von bis zu 80%. Die Exposition gegenüber HPV wird durch bekannte Risikofaktoren für die meisten sexuell übertragbaren Infektionen bestimmt, während Determinanten der Empfänglichkeit und Infektiosität sind viel weniger 36 etabliert.

Das Wissen über die Naturgeschichte der HPV-Infektion ergibt sich aus Studien über zervikalen Infektion. Die große Mehrzahl der Infektionen deutlich spontan in etwa 12- 24 Monaten (Zeit ist abhängig von HPV-Typ und Wirtsfaktoren, wie zum Beispiel Immunstatus); das Virus entweder vollständig in einer latenten Form gelöscht oder bleiben werden kann (das heißt nicht nachweisbar durch diagnostische Tests), die später im Leben wieder aktiviert werden kann. Nur bewirken, dass ein kleiner Bruchteil von Infektionen klinischen Läsionen; spontane Regression tritt in den meisten low grade Läsionen und in einem Bruchteil der hochgradigen diejenigen, während Progression zu einem invasiven Krebs ein sehr seltenes Ereignis ist und durch die chirurgische Behandlung von hochgradigen Läsionen 37 vermeidbar.

Die HPV-Genoms ist in drei Bereiche gegliedert: eine nichtkodierende "lange Kontrollregion" (LCR) der Regulation der Genexpression und Replikation und zwei Protein-kodierenden Regionen, die frühen (E) kodierende Region Proteine ​​für die Genexpression erforderlich, Replikation und das Überleben und die späten (L) kodierende Region Kapsidproteine. Drei frühe Gene kodieren für drei viralen Onkoproteine: E5 und die bekanntesten E6 und E7. Untersuchungen an der Schleimhaut HR HPVs haben gezeigt, dass E6 und E7 spielen eine Schlüsselrolle sowohl gutartige Proliferation und malignen Transformation.

E6 von HPV 16 (und der anderen Typen HR) in der Lage, den Abbau des Tumorsuppressor-Proteins p53 über den Ubiquitin-Weg 38 P53 ist ein Transkriptionsfaktor zu induzieren, die Zellzyklusarrest oder Apoptose in Reaktion auf Stress oder zelluläre DNA-Schädigung induziert 39 . E6 bindet Protein E6AP an die zellulären und der E6 / E6AP Komplex ist für die Ubiquitinierung und anschließende Proteasom Abbau von p53-Protein verantwortlich. Da p53 durch Induktion Wachstumsarrest oder Apoptose, seine Fehlfunktion bei der Wahrung der Integrität des Genoms eine entscheidende Rolle hat, ist ein gemeinsames Merkmal vieler menschlichen Tumoren; dies durch p53-Mutationen, während in den meisten Krebsarten bestimmt ist, in HPV-assoziierten Karzinomen Wildtyp-funktionellen p53 Onkoprotein von E6 abgebaut. Außerdem Zellen HPV-Typ 16 E6 zeigen chromosomale Instabilität ausdrücken, einen wichtigen Schritt zur malignen Transformation 33.

E7 von HPV 16 (und der anderen HR-Typen) inaktiviert pRb, welche durch Bindung des Transkriptionsfaktors E2F in der Steuerung der G1-S-Phasenübergang ist. Als Folge wird E2F freigesetzt, mit der Folge Förderung der Zelle G1-S-Phasenübergang 40 und die Transkription von Genen, wie zum Beispiel Cyclin E (unter physiologischen Bedingungen dies durch Cyclin-abhängige Kinase (CDK) -vermittelten Phosphorylierung von pRb bestimmt wird) und Cyclin A, die für die Progression des Zellzyklus benötigt werden. Die Inaktivierung von pRB von E7 induziert eine Überexpression von p16 INK4a; dies kann immunhistochemisch sichtbar gemacht werden und wird im Allgemeinen als ein Marker der aktiven HPV-Infektion betrachtet. E7-Proteine ​​von low-risk-Schleimhaut HPV-Genotypen (z HPV-Typen 6 und 11) binden pRb mit einer schwachen Affinität gegenüber HPV-Typ 16 E7 33.

Persistent HR HPV-Infektion ist eine Voraussetzung für die Entwicklung von Gebärmutterhalskrebs präkanzerösen Läsionen und invasiven Krebs. In der Tat, um eine stabile maligne Transformation der Wirtszellen, E6 und E7 von HR-HPV-Typen induzieren müssen mit aktivierten zellulären Proto-Onkogene zu kooperieren. Die Proliferation-associated Mutagenese induziert durch persistente Expression von viralen Onkogene E6 und E7 kann schließlich zur Aktivierung von Proto-Onkogene führen in der voll bösartigen Phänotyp resultierenden 33.

Karzinogenen Mechanismen in HPV-assoziierten Oropharynxkarzinom (OPSCC) ähnlich sein zu dem, was für Zervixkarzinome beschrieben, aber da die Mundhöhle / Oropharynx sind höhere chemische Karzinogene im Vergleich zu den Genitaltrakt ausgesetzt ist, ist es wahrscheinlich, dass unterschiedliche Mechanismen in Hals-und oropharyngeale Karzinogenese beteiligt. Darüber hinaus wurden in mehreren Studien HPV DNApositive OPSCCs heterogenen sowohl biologische und klinische Verhalten, möglicherweise aufgrund von Unterschieden in der Viruslast und / oder virales Onkogen-Expression 41. Niedrige Konzentrationen von HPV-DNA und in Abwesenheit von viraler Transkriptionsaktivität wahrscheinlich nicht zu haben oder eingeschränkt biologische Bedeutung und könnte darauf hindeuten, dass HPV nicht eine pathogenetische Rolle bei diesen bösartigen Tumoren 42 spielen.

Diagnostische Herausforderungen der HPV-Nachweis in HNSCC

Obwohl das Management von OPSCC erfordert keine Bewertung der HPV-Status, HPV-Tests bei Patienten mit OPSCC die Qualität der Versorgung in vielen Institutionen immer. HPV-induzierte OPSCC stellt eine neue Tumorentität mit unterschiedlichen klinischen und histopathologischen Merkmalen, verbesserter Performance-Status und eine bessere Prognose. Dennoch Heterogenität in sowohl biologischen und klinischen Verhalten unter HPV DNA-positive Fälle wurde in mehreren Studien 43 beobachtet — 46. Dies kann aufgrund von Unterschieden in der viralen Belastung und / oder viralen Genexpression 46. und unterstreicht die Notwendigkeit des Vorhandenseins zu beurteilen von HPV in den Tumor unter Verwendung eines Algorithmus, der nur Nachweis von biologisch aktiven Virus ermöglicht, und identifiziert Fälle mit verbesserten klinischen Ergebnis.

Nachweis von HPV-DNA ist die am weitesten verbreitete Methode HPV-Infektion in klinischen Proben zu diagnostizieren. Die zur Verfügung stehenden diagnostischen Assays zeigen variable Sensitivität und Spezifität Schätzungen und keine Standardisierung auf Probe Verarbeitung und Prüfung definiert wurde. Außerdem ist, wie PCR-basierte Assays sehr empfindlich sind, kann eine Kreuzkontamination ein Problem sein. Allgemeiner Konsens Primer amplifizieren Fragmente des weithin HPV L1-Gens konserviert und HPV-Typen werden dann durch direkte Sequenzierung identifiziert, oder Hybridisierung oder Restriktionsfragmentlängen-Polymorphismus-Analyse der amplifizierten Produkte. Echtzeit (RT) -PCR-Assays erlauben quantitativ erfassen und HPV-DNA Genotyp. Durch die Messung der Viruslast, RT-PCR kann zwischen HPV-assoziierten (ein hohes Maß an viraler DNA) und HPV-unabhängige Krebserkrankungen (geringe Mengen an viraler DNA möglicherweise aufgrund von Kontamination) 47 unterscheiden.

In situ-Hybridisierung HPV-Typ-spezifischen Sonden ermöglicht die direkte Visualisierung von HPV in Gewebeproben und kann zwischen integrierten und episomal Infektionen und zwischen onkologisch relevant (klonale pattern) und nicht-onkologisch relevanten Infektionen (niedrige Viruskopien in wenigen Zellen) 24 48 unterscheiden.

PCR-basierten Nachweis von HPV E6 mRNA in gefrorenen Proben ist der Goldstandard für die Diagnose von onkologisch-relevanten HPV-Infektion in Betracht gezogen. Leider ist ein solches Verfahren wahrscheinlich in einer Routine pathologischen Labor durchführbar ist und derzeit nicht erlaubt seine breite Anwendung in retrospektiven molekulare Untersuchungen auf alterungsbeständigem histologischen Material 24, da es in der Regel gute Qualität mRNA benötigt, die im allgemeinen aus frischen Materialien gelagert bei extrahiert wird — 80&# X000b0; C und / oder in einem Medium mit RNAse-Inhibitoren, obwohl verbesserte Nachweismethoden haben neuerdings auch in Formalin fixierten und in Paraffin eingebetteten (FFPE) Proben 49 entwickelt.

Verschiedene Biomarker für den Nachweis von biologisch aktiven HPV-Infektionen (das heißt translational aktive Infektion durch spezifische biologische Verhalten von Tumoren begleitet) in Kopf und Hals SCC wurden und im Vergleich 24 28 50 51 bewertet.

Unter diesen ist das populärste Überexpression von p16INK4A Protein (durch Immunhistochemie untersucht; IHC), die als ein geeignetes Ersatz biomarker angegeben wurde, und wie bei der ersten vorgeschlagenen "Abschirmung" Beurteilung 16. p16 INK4a ist ein CDK-Inhibitor, durch das CDKN2A Gen kodiert, das mit Hochregulierung von CDKN2A und damit Protein assoziiert ist Überexpression Zellen in G1 52. Die Inaktivierung von pRb bestimmt durch HPV E7 arretiert. Umgekehrt in HPV-unabhängigen, umweltbezogenen HNSCC Störung des pRb-Stoffwechselweg ist ungewöhnlich und die Expression von CDKN2A ist in den meisten Fällen, wenn auch nicht immer, abreguliert 53. Daher p16 INK4a Immunfärbung in Verbindung mit HPV-DNA-Nachweis a nützlich sein können, Werkzeug eine Diagnose von HPV-assoziierten Krebs OPSCC 54 zu schaffen; vor kurzem 55. Bemerkens vorgeschlagen worden, die Ergebnisse der jüngsten Studien haben gezeigt, dass p16 INK4a Überexpression kein zuverlässiger Surrogatmarker der HPV-Präsenz in nicht-oropharyngeal Kopf und Hals Standorten 28. Außerdem seine Verwendung als Leitfaden für seine interpretativen Relevanz und Konsistenz hat, in OPSCC umsichtig ein positives Ergebnis bei HPV DNA Auswertung zu bestätigen, sollte jedoch nicht allein verwendet werden als diagnostisches Werkzeug angewiesen werden sollte.

Abschließend basierend auf verfügbaren Wissens das Vorhandensein von HPV-DNA in Gewebebiopsien, ist nicht immer ausreichend, um einen Krebs des Oropharynx zu HPV zuzuordnen, abhängig von der unterschiedlichen Empfindlichkeit der verschiedenen Tests auf DNA-Nachweis zu verlassen, insbesondere bei Patienten, die auch Tabak berichtet / Alkoholexposition und entsprechende Algorithmen könnten einen Tumor als HPV-induzierten definiert werden. Bewertung der HPV-Status bei Patienten mit Oropharynxkarzinomen angegeben ist, insbesondere dann, wenn keine Umweltrisikofaktoren vorhanden sind, und bei Patienten mit Hals Metastasierung und Karzinom bei unbekanntem Primär als HPV-Nachweis in metastatischen Lymphknotenproben ist ein starkes Indiz eines primären im tonsilla oder in der Basis der Zunge 56. Leider gibt es keine aktuelle Standard für das Testen oder die Interpretation von HPV-Nachweis-Assays und jeder Test hat technische Grenzen. Da im allgemeinen Tumoren mit geringer HPV DNA-Viruslast sind oft negativ für E6 / E7-Expression, die Verwendung von Assays mit geeigneter Empfindlichkeit für DNA-Detektion (dh nicht zu hoch) 28 und / oder einer Kombination von zwei unterschiedlichen Tests (dh HPV DNA-Nachweis validiert durch p16 INK4A IHC in positiven Fällen DNA) als klinisch ausreichend 54 57 betrachtet, wenn nur FFPE Proben zur Verfügung stehen, während mRNA-Nachweis der Goldstandard für frische Proben 28 bleibt.

Oral HPV-Infektion und den Nachweis der oralen HPV bei Patienten mit HPV-induzierten OPSCC

Die Daten über Prävalenz, Inzidenz und Naturgeschichte der oralen HPV-Infektion kann sehr wichtig sein, um die Mechanismen der Entwicklung von Oropharynxkarzinom zu verstehen, zu identifizieren Bevölkerung ein höheres Risiko der Tumorentwicklung und möglicherweise präventive Strategien zu definieren.

In einer Studie im Querschnitt vor kurzem in den Vereinigten Staaten durchgeführt unter mehr als 5.000 Männer und Frauen im Alter von 14 bis 69 Jahren war die allgemeine Prävalenz von oralen HPV-Infektion etwa 7%, mit höheren Zahlen bei Männern als bei Frauen 58. Höhere Prävalenzraten ( im Bereich von 20 bis 40%) werden unter den Menschen konsequent gefunden, die Sex mit Männern haben (MSM) und bei HIV-infizierten Personen haben, mit den höchsten Werten für HIV-positive MSMs 59 60.

Nur wenige Studien wurden auf die Inzidenz und Naturgeschichte der oralen HPV-Infektion veröffentlicht; Persistenz der Infektion nach 6-12 Monaten in etwa der Hälfte der Fälle erfasst. Wie für HPV genitale Infektion beobachtet, kann Immunsuppression zu einer erhöhten Persistenz oder Progression der oralen HPV-Infektion beitragen.

HPV-Sequenzen können in oralen abgeblätterten Zellen von Patienten mit HPV-induzierten HNSCC detektiert werden; es hat sich gezeigt, dass Erkennung während des Follow-up gezeigt mit Fortschreiten der Krankheit assoziiert ist 61. der Erreger eines Tumors wissen, die Möglichkeit bietet, seine Entwicklung zu verhindern. Die prophylaktische Impfstoffe HPV Targeting 16 (plus Typ 18 oder auch 6 und 11) wurden entwickelt und sind im Handel erhältlich. Hohe Sicherheit und Wirksamkeit bei der entsprechenden ano-genitale Infektionen zu verhindern und hochgradige Läsionen wurden in Phase-III-Studien nachgewiesen, und durch Post-Zulassung Einsatz bestätigt. Keine spezifischen Daten zur Wirksamkeit bei oraler Infektion und Oropharynxkarzinom verhindert sind verfügbar, aber wenn wirksam erwiesen, halten prophylaktische Impfstoffe ein großes Versprechen für die primäre Prävention von HPV-assoziierten Oropharynxkarzinom, auch, weil es keine zugelassenen Screening-Strategien 62 sind in der Tat, während präkanzerösen HPV assoziierte Läsionen, die Zervixkarzinom voraus gut definiert sind und weit verbreitet in Screening-Programmen eingesetzt, präkanzerösen Läsionen in den Mund-Rachenraum sind schlecht verstanden und nicht konsequent eingestuft, und ihre Existenz und Umfang für eine frühzeitige Diagnose sind umstritten.

Klinische Merkmale von HPV-induzierten Karzinome

Wie bereits erwähnt, Patienten mit HPV-induzierten OPSCC sind eher im mittleren Alter weiße Männer, Nichtraucher, Nichttrinker oder mild zu sein Trinker zu moderieren, und haben einen höheren sozioökonomischen Status und eine bessere Performance-Status als Patienten mit HPV-unabhängigen OPSCC 24 63. auf der anderen Seite, Patienten mit HPV-induzierten OPSCC haben eine höhere Anzahl der Sexualpartner und mehr oral-Sex-Partner 24. mit offenem Mund küssen gefunden wurde mit der Entwicklung von oralen HPV-Infektion 64. Dennoch verbunden zu sein, HPV -induzierte oropharyngeal Karzinom unter, mit dem Rauchen ein konsequent mehrere Risikofaktoren für die orale HPV-Infektion und ein mutmaßlicher Modifikator der Naturgeschichte von HPV-induzierten HNSCC 16 58 65 66 zu sein. Zigarette zu Tabak / Alkohol tritt sowohl ausgesetzt und nicht ausgesetzt

HPV-induzierte SCC entwickelt sich hauptsächlich aus Oropharynx mit den Gaumenmandeln und die Basis der Zunge mehr ist häufig beteiligt als andere oropharyngeal subsites 15 28 67 68.

Das reticulated Epithel der Tonsillen Krypten bedeckt, ist in engem Kontakt mit verschiedenen Zellen des Immunsystems und kann 69. Weiterhin auf eine HPV-Infektion und anschließende maligne Transformation anfälliger für die typischen epithelialen Störungen des reticulated Epithel ungeschützt die Basalmembran verlassen gegen virale Ablagerung ohne die Notwendigkeit einer gleichzeitigen mechanischen Abrieb der Schleimhaut, wie in den Gebärmutterhals 70. Somit entstehen HPVdriven SCCs hauptsächlich aus den Tonsillen Krypten, während umweltbezogenen SCCs von der oberflächlichen Epithel 71 72 entstehen.

Obwohl es keine spezifischen histologischen Merkmale sind, die HPV-induzierten von HPV-un-induzierte SCCs haben mehrere Autoren identifiziert einige morphologische Merkmale im Zusammenhang mit HPV-driven Karzinogenese unterscheiden kann. Während die prototypische HNSCC mäßig differenziert wird, sind HPV-induzierte SCCs überwiegend nicht keratinisierend SCC oft 70 als schlecht differenzierten Karzinomen oder basaloiden Karzinome auf der Grundlage der lobular Wachstum von Zellen mit -hyperchromasie, spärlichen Zytoplasma und markiert mitotische Aktivität beschrieben 71 73-75.

SVB mit basaloiden Aussehen sind in der Regel mit einer schlechten Patienten verbunden Ziele 76 77. Allerdings sind basaloiden SCCs jetzt als eine heterogene Gruppe von HPV-16 positiven und HPV-16 negativen tumuors erkannt: das Vorhandensein von HPV-16 einen dramatischen Einfluss auf die Prognose hat eine Untergruppe von basaloiden SCCs bezeichnet mit einem indolenten Verhalten 73 78.

HPV-induzierte HNSCCs haben eine besondere klinische Präsentation sowohl in Bezug auf Tumor und Hals Bühne und Eigenschaften. Verglichen mit HPV-unabhängigen Tumoren sind HPVinduced Karzinomen in einer früheren T-Kategorie mit einem Trend für eine erweiterte N-Kategorie 79. In diesem Sinne allgemein diagnostiziert, die extreme klinische Manifestation von HPV-bezogenen HNSCC ist ein Hals Metastasierung von einem okkulten Primärtumor 71 80. Etwa ein Viertel der Hals Metastasen von unbekannten Primärtumoren sind HPV-positiv was auf die Möglichkeit, dass die okkulten primären Läsion im Mund-Rachenraum entsteht. Die Mikroanatomie der Krypta durch eine poröse Basalmembran charakterisiert kann 81. Daher frühe Invasion und Metastasierung prompt von klinisch okkulte Karzinome fördern, in Fällen von Gebärmutterhalskrebs Metastasierung von okkulten primären Karzinomen, zusätzliche immunhistologische Untersuchungen (p16 INK4a) oder HPV-DNA-Analyse sollte auf dem Tumorgewebe durchgeführt werden HPV-Status 71. Einige Autoren den Nutzen der Identifizierung HPV-induzierten Karzinome durch ISH in fineneedle Aspiration Biopsien von metastasierendem Lymphknoten in der Vorhersage eines okkulten oropharyngeal Primärtumor 82 gezeigt haben, zu beurteilen.

Frühere Studien haben gezeigt, dass etwa zwei Drittel der Lymphknotenmetastasen von SCC von Waldeyer Ringanzeige zystische Degeneration 83. In jüngster Zeit mehrere Autoren berichteten, dass HPV-assoziierten Lymphknoten Metastasen sind oft zystische bei radiologischen Bildgebung und histologische Untersuchung 84-86. diese Funktion wird nun als HPV-assoziierte Phänomen 84. das Vorhandensein von zystischer Degeneration in den metastatischen Knoten von HPV-driven OPSCC erkannt ist ein häufiger Befund, die das Wachstum und Musterverhalten der Ausgangszelle aus dem retikulierten Epithel Belag abgeleitet zu simulieren erscheint die Tonsillen Krypten 70.

Es ist nicht, dass ein Bruchteil von branchiogene Karzinomen ausgeschlossen wird, kann oft als zystische Hals Metastasen von einer okkulten HPV-induzierten Karzinom der Tonsillen Krypten 87 88. Außerdem HPV-assoziierten Lymphknotenmetastasen unterziehen Volumen plötzliche Änderungen überarbeitet werden. Insbesondere wurden bei Patienten mit HPV-bezogenen Hals Metastasen 89. Diese Schwingungen wirken sich sowohl in der Konsistenz der Vorbehandlung klinischen Staging und in der Gefahr der Behandlung Komplikationen, da die abnehmende Volumen beobachtet eine spontane Schrumpfung vor und während eine Vergrößerung Strahlungsbehandlung des Targets kann eine höhere Menge an normalem Gewebe ausgesetzt Strahlungsdosis überlassen.

Die Prognose von HPV-induzierten Karzinome

Die erste Zeile der Beweis für die Auswirkungen der HPV in der Prognose kommt von zahlreichen kleinen Mono-institutionellen retrospektiven Fall-Serie in den letzten zehn Jahren veröffentlicht, die haben gezeigt, dass Patienten mit HPV-positiven HNSCC, insbesondere solche mit oropharyngeal primären, durch Strahlentherapie behandelt, Radiochemotherapie, Chirurgie oder multimodaler Therapie haben bessere Ergebnisse als die mit HPV-un-induzierten Krebs 15 44 90 — 95. in diesen ursprünglichen Berichte, Patienten mit HPV-positiven SCC geschätzt wurden bis zu einer 80% igen Reduktion des Risikos zu haben, diseasefailure verglichen mit HPV-negativen Patienten.

In jüngster Schemata 16 96 retrospektiven Analysen von Archivtumorproben von Patienten, die in Phase II und III-Studien, die spezifische Behandlung erhalten — 99 und drei Metaanalysen 2 100 101 bestätigt, dass Patienten mit HNSCC HPV-induzierten signifikant besser Prognose als Patienten mit HPV-unabhängigen Tumoren. In diesen Studien war der Überlebensvorteil vorherrschende oder bei Patienten mit einer Mund-Rachen-Primärtumor beschränkt. In einer kürzlich umfangreiche und vollständige Meta-Analyse, eine 72% ige Reduktion der sowohl HNSCC und Tonsillen SCC spezifische Mortalität berichtet. Progression bei Patienten mit HPVpositive HNSCC und OPSCC war ebenfalls um jeweils 60% und 52% deutlich niedriger. HPV-positive HNSCC und OPSCC Patienten waren jeweils 59% und 63% weniger wahrscheinlich Krebsrezidiv als HPV-negativen Patienten erleben. Darüber hinaus im Vergleich zu HPV-negativen Patienten, die mit HPV-positiven HNSCCs, OPSCCs und Tonsillen SCCs zeigte eine 54%, 53% und 50% ige Reduktion der Gesamtmortalität bzw. 2.

Der Grund, warum Patienten mit HPV-induzierten HNSCC haben eine bessere Prognose als die mit HPV-unabhängigen Krebs bleibt schwer zu fassen. Insbesondere die bessere Gesamtüberleben von HPV-positiven Patienten können auf ihre jüngeren Alter bei der Diagnose abhängen, überlegener Performance-Status, niedrigere Rauchen und Alkohol bedingte Morbidität deutliche Biologie des Krebses, geringeres Risiko der zweite primäre tumuors oder eine aggressivere Behandlungsstrategie . Das positive Ergebnis von HPV-induzierten SCC kann zu einem Wildtyp TP53 aufgrund erhöhter Empfindlichkeit auf die Behandlung zurückzuführen sein, eine apoptotische Reaktion von Krebszellen gegenüber Strahlung und Radiochemotherapie 102 ermöglicht.

Robusten Daten zeigen, dass das Zigarettenrauchen das klinische Verhalten von HPV-positiven SCC modifizieren kann, nachteilig auf die Prognose dieser Neoplasmen 16 103. Kürzlich beeinflussen, ein rekursives Partitionieren Analyse zeigte, dass die Kombination von Tumor HPV-Status, Rauchen und TN Kategorie segregiert Patienten mit Stadium III und IV OPSCCs in 3 Gruppen mit unterschiedlichen Prognosen: Patienten mit HPVinduced SCCs betrachtet wurden bei geringem Risiko zu sein, mit Ausnahme von Rauchern mit fortgeschrittener Knoten Kategorie, die in Betracht gezogen wurden bei mittlerem Risiko zu sein; Patienten mit HPV-negativen SCCs wurden mit Tumoren im Stadium T2 oder T3 mit Ausnahme der Nichtraucher mit einem hohen Risiko, zu dem Ergebnis, die von einem italienischen Einzel institutionellen kürzlich validiert wurden bei mittlerem Risiko zu 16. Diese Ergebnisse galten retrospektive Datenbank 103.

Einige Autoren haben argumentiert, dass HPV-Status 104 die allgemeine prognostische Bedeutung der Knoten Kategorie reduzieren Vor kurzem extrakapsulären Ausbreitung wurde prädiktive nicht von einer schlechten Prognose bei chirurgisch mit p16 INK4a -positiver SCC des Oropharynx 105 behandelten Patienten gezeigt werden.

Andere biologische Marker wurden als prognostische Faktoren in HNSCC anerkannt. Die HR-HPV-E6 und E7 Onkoproteine ​​Ziel Tumor-Suppressor-Signalwege. Eine wichtige transformierende Eigenschaft von HPV16 E6 ist seine Fähigkeit, 38. Des weiteren Abbau des Tumorsuppressor-Protein p53 über den Ubiquitin-Weg zu induzieren, in transcriptionsaktive HPV-Infektionen, HPV16 E7 inaktiviert pRb. Dieses Ereignis wird im Zusammenhang mit Hochregulierung von CDKN2A, welche für p16 INK4a 53. Das Fehlen von Genmutationen TP53 signifikant bessere Gesamtüberleben und p16 INK4a Positivität, unabhängig von HPV-Status verbunden ist, und ist auch mit besseren Ergebnissen verbunden. Als Folge kann die Überlebensvorteil beobachtet in HPVinduced HNSCC kann nicht das Ergebnis von HPV-Positivität per se, sondern vielmehr das Ergebnis des Fehlens von TP53-Gen-Mutationen oder CDKN2A Deletion in HPV-positiven Tumoren, die in HPV- für schlechte Prognose verantwortlich sind negativen Patienten 11.

Ein weiterer unklar Aspekt ist die prädiktive Natur der HPV-Positivität: HPV-Status als prognostischer Marker, ein prädiktiver Marker für das Ansprechen auf eine bestimmte Behandlung oder beides? Die verfügbaren Daten unterstützen die Hypothese, dass die Positivität führt zu einer Behandlung unabhängigen Überlebensvorteil HPV 106. Allerdings großen randomisierten klinischen Studien, einschließlich der Stratifizierung von Patienten mit HPV-Status entsprechend sind eine schlüssige Antwort zu geben brauchte.

Verwaltung von HPV-induzierten HNSCCs

Die Behandlung von HPV-induzierten SCC ein drängendes Problem ist, da, obwohl es keine Evidenz aus randomisierten, kontrollierten Studien ist es, eine Deeskalation der Behandlungsintensität in HPV-positiven Oropharynxkarzinomen zu unterstützen, haben einige Forscher argumentieren, dass eine intensive begleitende Radiochemotherapie Regime Übertherapie darstellen 107 108. Eigentlich eine aggressive multimodale Strategie, die in hohen Raten von akuten und langfristige schwere Toxizität führen können, wäre nicht geeignet für HPV-positiven Patienten, die jünger sind und das Überleben verlängert. In diesem Zusammenhang werden die meisten Anstrengungen gezielt in Richtung Deeskalation der Behandlungsintensität bei HPV-positiven SCCs mit der Absicht, die Toxizität zu reduzieren und dadurch die langfristige Verbesserung der Lebensqualität, während die Wirksamkeit 106 beibehalten wird.

Eine Behandlung Deeskalation kann unter Verwendung von Strahlentherapie und EGFR-Inhibitoren anstelle von cis-Platin-Basis Radiochemotherapie oder Strahlentherapie allein anstelle von Radiochemotherapie und primären Operation +/- de-verstärkten Adjuvans durch Reduzierung der Gesamtdosis der Strahlentherapie bei einer gleichzeitigen Radiochemotherapie Einstellung erreicht werden Behandlung anstelle von Upfront-Radiochemotherapie. Allerdings gibt es einige Herausforderungen eine Deeskalationsstrategie in Bezug auf. Eine Phase-III non-inferiority-Studie für HPV-positiven Patienten ist schwierig angesehen, aufgrund der großen Anzahl von Patienten, 109. Darüber hinaus erforderlich zu führen, obwohl HPV-Positivität Ergebnisse in einer plattformunabhängigen Überlebensvorteil, die absolute Überlegenheit einer bestimmten Plattform nicht ist noch bekannt 106. Derzeit mehreren randomisierten kontrollierten klinischen Studien, die spezifisch die Wirksamkeit einer de-Intensivierung Strategie in HPV-positiven Patienten zu testen entworfen sind im Gange (E1308, RTOG 1016, Deeskalation HPV, NCT1088802 / J0988, lt;"Art":"klinische Studie"."attrs": Lt;"Text":"NCT01221753"."term_id":"NCT01221753"gt; gt; NCT01221753). Diese Deeskalation Protokolle basieren hauptsächlich auf Verringerung der Strahlentherapie Intensität (von 70 Gy bis 54 Gy) oder auf die Substitution von cis-Platin mit Cetuximab bei gleichzeitiger Chemotherapie nicht ausreichend. Die Behandlung Deeskalationsstrategien das Risiko eines sich negativ auf die insgesamt positiven Ergebnisse zu beeinflussen. Mehrere Forscher stützen, dass die günstigere Prognose in HPV-positiven SCCs zu einer besseren Einhaltung zu Radiochemotherapie Strategien zurückzuführen sein kann. Darüber hinaus deuten darauf hin, dass Schwellen Daten cetuximab- Strahlentherapie nicht die bevorzugte Therapie bei Patienten mit HPV-positiven Tumoren sein kann, 110-113.

Trans-Zahnersatz zeichnet sich als eine machbare Option für die Behandlung frühzeitig SCCs des Oropharynx. Minimal-invasive trans-Zahnersatz kann durch transorale Lasermikrochirurgie oder trans-oral Roboter-Chirurgie durchgeführt werden. Die Vorteile der minimal-invasiven Trans Zahnersatz sind geringe Morbidität und Mortalität und hervorragende funktionelle Ergebnisse. Die FDA genehmigte die Verwendung von trans-oral Roboter-Chirurgie für T1 und T2 Krebserkrankungen des Mund-Rachenraum. Patienten mit HPV-induzierten SCC des Oropharynx kann für die minimalinvasive transOralChirurgie die idealsten Kandidaten aufgrund ihrer jüngeren Alter, frühe T-Kategorie und langfristige Überleben. Vorläufige Ergebnisse haben gezeigt, dass trans-oral Roboter-Chirurgie als primäre chirurgische Modalität, gefolgt von der adjuvanten Therapie, wie angegeben, bietet Krankheitskontrolle in beiden HPV-negativen und HPV-positiven Gruppen 114. In jüngster Zeit eine mono institutionelle Erfahrung mit endgültiger Strahlung allein für HPV-positive HNSCC bestätigt die inhärente Radio Empfindlichkeit dieser Tumoren 115.

Insgesamt ist es keine ausreichenden Beweise HPV-positive SVB mit einer de-verstärkte Behandlungsstrategie zu behandeln. Diese Option sollte mit genau überwacht Sicherheitsbeurteilungen zu kontrollierten klinischen Studie Einstellungen eingeschränkt werden. mit Intensivierung der Standardbehandlung Zweifellos scheint es vernünftig, Nichtraucher Patienten mit HPV-positiven SCC aus klinischen Studien auszuschließen. Bis heute ist die Behandlung von Patienten mit HPV-positive OPSCC nicht von Standard-Behandlung von Patienten mit HPV-negativen Tumoren unterschiedlich sein. Es sollte auf der Bühne der Krankheit und den allgemeinen Zustand des Patienten beruhen, um die Wahrscheinlichkeit zu maximieren frühzeitig SVB mit einer einzigen Modalität Therapie 116 zu behandeln.

Schlussfolgerungen

Eine zunehmende Zahl von OPSCCs, meist aus Palatin und Zungengrundtonsillen entstehen, werden durch persistierende HPV-16-Infektion verursacht.

Patienten mit HPV-driven OPSCCs sind eher im mittleren Alter weiße Männer zu sein, die Nichtraucher, Nichtalkoholabhängigen und haben einen höheren sozioökonomischen Status und eine bessere Performance-Status als Patienten mit HPVunrelated OPSCCs.

Oral-Sex und offenem Mund küssen sind mit der Entwicklung der oralen HPV-Infektion und OPSCC verbunden. Bei erwachsenen gesunden Menschen eine 5-10% Prävalenz von oralen HPV-Infektion aufgezeichnet worden ist; Suche nach HPV-Sequenzen nicht in Abwesenheit von Läsionen indiziert.

HPV-induzierte SCCs werden überwiegend nonkeratinizing SCC oft als schlecht differenzierten Karzinomen oder basaloiden Karzinome beschrieben.

Die typische klinische Bild von HPV-induzierten OPSCC wird von einer früheren T-Kategorie mit einem Trend für eine erweiterte N-Kategorie als HPV-unabhängige Gegenstück dargestellt. Nicht selten HPV-induzierte SCC klinisch vorhanden als Hals Metastasierung von okkulten primären Krebs; HPV-induzierten Lymphknoten Metastasen sind überwiegend zystischen auf die Bildgebung und unterliegen oft plötzliche Veränderungen in der Lautstärke.

HPV-Positivität Ergebnisse in einer plattformunabhängigen Überlebensvorteil: Insgesamt Patienten mit HPV-induzierten SCC hatte eine 54% bessere Gesamtüberlebenszeit im Vergleich zu HPVnegative Patienten.

Rauchen kann das klinische Verhalten von HPVpositive SCC modifizieren, sich negativ auf die Prognose dieser Tumoren zu beeinflussen.

Obwohl eine Deeskalation der Behandlungsintensität attraktiv in HPV-positiven SCC ist, sollte die derzeitige Behandlung dieser Patienten von der Standard-Behandlung von Patienten mit HPV-negativen Tumoren nicht anders sein und auf Stadium der Erkrankung und dem allgemeinen Zustand des Patienten .

Die Standardisierung der diagnostischen Tests korrekt ein oropharyngeal Tumor HPV zuzuordnen ist notwendig, derzeit der Goldstandard in frischen Proben ist mRNA-Nachweis, in FFPE-Proben DNA-Nachweis mit möglicherweise eine bestätigende IHC für p16 sein kann ein geeignetes Diagnosealgorithmus.

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Artikel aus Acta Otorhinolaryngologica Italica sind hier zur Verfügung gestellt von Pacini Editore

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