Metastasierung zu spine_5

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Krebs Invasion und Metastasierung: Molekulare und Zelluläre Perspektive

Tracey A. Martin. Lin Ye. Andrew J. Sanders. Jane Lane. und Wen G. Jiang *.

* Metastasierung und Angiogenesis Research Group, Institut für Krebs und Genetik, Cardiff University School of Medicine, Department of Surgery, University Hospital of Wales, Cardiff, UK. Entsprechende Autor: Wen G. Jiang&# X02014; E-Mail: ku.ca.fc@wgnaij

Metastasiertem Krebs: Klinische und Biologische Perspektiven von Rahul Jandial bearbeitet.

&# X000a9; 2013 Landes Bioscience.

Read this Kapitel in der Madame Curie Bioscience-Datenbank hier.

Metastasierung Ist Die Führende Ursache für sterben resultierende Mortalität von Patienten Krebs MIT. In den vergangenen Jahrzehnten Haben bemerkenswerte Fortschritte Zeuge der und zellulären Basis of this tödlichen Prozess in der Krebstherapie zu verstehen molekularen. Der aktuelle Artikel FASST einige der WICHTIGSTEN Fortschritte in diesem Bereich und Diskutiert sterben Rolle von Zell-Organische Verbindungen, Zell Verwachsungen, Epitheliale-mesenchymale Transition, Angio und Lymphangiogenese und organspezifische Metastasierung.

Introduction

Von primärer bedeutung für sterben Prognose von Krebspatienten ist Folge von Ereignissen sterben für Entwicklung der Tumorzellinvasion und Metastasierung Führt sterben. Der Verlauf der Tumormetastasierung Sehen bringt Eine Reihe von Stufen, sterben zur Bildung von sekundären Tumoren in entfernten organen Führen und ist weitgehend Verantwortlich für Mortalität und Morbidität von Krebs sterben.

Sobald Tumorzellen fähigkeit Erwerben sterben, sterben umgebenden Gewebe zu durchdringen, Wird der Prozess der Invasion als motile this Zellen Durch Die Basalmembran und extrazelluläre Matrix, fortschreitend zu intravasation passieren angestiftet sterben, Wie sie das lymphatische oder vaskulären Kreislauf eindringen. Die metastatischen Zellen Dann Reise durch das Kreislaufsystem des vaskulären Basalmembran und sterben extrazelluläre Matrix in DM Prozess der Extravasation eindringen. Letztlich Werden this Zellen eine Einer Neuen Stelle befestigen und proliferieren sekundären Tumor zu erzeugen Höhle. Konzentrierung Forschungsanstrengungen auf sterben IDENTIFIZIERUNG und das Deschamps der betreffenden Mechanismen in Tumorzellinvasion Führen Kann Tumorprogression zu begrenzen und als Folge zu Einer Reduktion der Mortalität für viele Krebspatienten. Im following Haben wir einige der Jüngsten Fortschritte Auf dem Gebiet der Zelladhäsion, Epithelial-mesenchymale Transition, Angiogenese, Lymphangiogenese und organspezifische Metastasierung bei Krebs zusammengefasst.

Krebs Invasion und Metastasierung: Die Rolle von Zelladhäsionsmolekülen

Krebsmetastasen ist Ausbreitung von Krebszellen in sterben Gewebe und Organe über sterben, weh Tumor stammt und sterben Bildung neuer Tumoren (Sekundar- und Tertiär Foci) ist das Einzige EREIGNIS, das mit Krebs in dem Tod der Meisten Patienten Führt der. Zum zeitpunkt der Krebsdiagnose, mindestens sterben Hälfte der Patienten Präsentieren BEREITS klinisch nachweisbare Metastasen. 1 Eine Bildende höhere Anzahl von Patienten Werden Auch Mikrometastasen HABEN, sterben Gesetz über die herkömmlichen Detektionstechniken wäre. So sterben Metastasierung ist lebensbedrohliche EREIGNIS bei Patienten Krebs MIT. Das Elle Verfahren Besteht Aus einer Anzahl von aufeinanderfolgenden Ereignissen Besteht, sterben um sterben Tumorzelle abgeschlossen sein Muss, um Erfolgreich zu metastasieren, der sogenannten metastatischen Kaskade. Of this Elle Verfahren Trägt zur Komplexität von Krebs als Multiplex-Krankheit. Während der metastatischen Kaskade, Veränderungen in der Zell-Zell- und Zell-Matrix-Adhäsion Sind von größter bedeutung. 2

Die metastatischen Kaskade Lässt sich grob in drei Hauptprozesse unterteilt werden: Invasion, intravasation und Extravasation. Der VERLUST von Zell-Zell-Adhäsion kapazität ermöglicht malignen Tumorzellen von der primären Tumormasse und Veränderungen in der Zell-Matrix-Interaktion ermöglichen, sterben Zellen zu dissoziieren sterben umgebenden Stroma einzudringen; Der Prozess der Invasion. Wird dabei Sekretion von substanzen sterben, sterben sterben Basalmembran und extrazelluläre Matrix und Auch sterben Ausdruck / Unterdrückung von Proteinen in der Kontrolle der Motilität und Migration abzubauen beteiligt sterben. Der Tumor Muss initialisiert Werden Auch sterben Angiogenese, ohne sterben der Tumor, als Lokale Diffusion für den Transport von Nährstoffen und von Abfallprodukten entfernung aus der Tumorstelle für Tumoren mit Einems Durchmesser von bis zu 2 mm ausreichen Würde zu Entwickeln scheitern Würde. 3 Das Blutgefäß in der Umgebung des Tumors Kann Dann Eine Strecke für sterben abgelösten Zellen Bieten das Kreislaufsystem und metastasieren zu entfernten Stellen zu betreten; Der Prozess der intravasation. 4. 5-Interaktion between der Zelle Tumor und DM umgebenden Stroma ist extrem wichtig in der Entwicklung von Tumorangiogenese. 6. Sobald sterben Tumorzelle mit Einer Wahrscheinlichkeit Punkt intravasation angekommen ist, interagiert es mit den Endothelzellen Durch Biochemische Wechselwirkungen unterzogen (vermittelt Durch carbohydratecarbohydrate Verriegelungsreaktionen, sterben schwach aber schnell auftreten) Entwickelt Adhäsion ein Endothelzellen stärkere Bindungen zu Bilden, und SOMIT dringt in das sterben Endothel und sterben Basalmembran; Der Prozess der Extravasation. Der neue Tumor Kann Dann ein diesem Sekundärfokus Vermehren.

Die metastatischen Kaskade ist DAHER abhängig Von dem Verlust der Haftung Zwischen den Zellen sterben aus dem Primärtumor in der Dissoziation der Zelle Führt, und anschließend sterben fähigkeit der Zelle sterben EINEN Phänotyp motile über Veränderungen in der Zell zu Motivation und andere Mentalität Interaktion Matrix.

Cellular Junctions

Epithelzellen Sind von Einer bemerkenswerten Polarisations ihrer Plasmamembran, belegt Durch das Auftreten von strukturell kompositionell und funktionell Unterschiedliche Oberflächenbereiche gekennzeichnet. Die Zelle auf Zelladhäsion Komplex verlauft von der apikal der Basalmembranen und ist aus Tight Junctions (TJ) zusammengesetzt, Adhärenzverbindungen (AJ), Gap Junctions (GJ), Desmosomen und Integrine (Abb. 1).

Schaltbilder, sterben die anordnung von Zell-Zell-Zell-Organische Verbindungen und Matrix-Wechselwirkungen.

Tight Junctions (TJ)

Die Permeabilität von Epithelzellen und Endothelzellen Wird Durch Die TJ geregelt, und sie werden an der apikalen Membran der Zelle befindet, von 7 bis 9 (Abb. 1). Die TJ Ist ein Bereich, in DM Plasmamembran von benachbarten Zellen Eine Reihe von Kontakten Bildet Die, Die Vollständig Erscheinen, um den extrazellulären Raum okkludieren SOMIT Eine interzellulare Barriere und intramembranären Diffusions Zaun erzeugen. 10 In Epithelzellen sterben TJ-Funktionen in Einem Klebstoff Weise und Kanns Zelldissoziation verhindern. 11 TJ in Endothelzellen funktionieren als Barriere, Durch Welche Moleküle und Entzündungszellen passieren Können. Interaktion mit und durchdringen des vaskulären Endothels Durch dissoziierte Krebszellen ist ein Wichtiger schritt bei der Bildung von Krebsmetastasen. TJ Sind die Erste Barriere, Krebszellen zu überwinden, zu metastasieren Müssen sterben. Wir haben früher that TJ von vaskulären Endothel in vivo Funktion als Barriere between Blut und Gewebe gegen metastatische Krebszellen Nachgewiesen. 12 Frühe Studien zeigten Eine Korrelation between der Reduktion von TJ und Tumordifferenzierung und experimentelle Beweise TJ in der Front, da sterben Struktur zu platzieren Entstanden, sterben Krebszellen, um zu metastasieren überwinden Müssen. 12. — 15. Obwohl ein beachtliches Werk existiert auf TJ und ihre Rolle bei Einer Reihe von Krankheiten, im Anschluss ein Die frühen Arbeiten von Martinez-Paloma 16 und andere, 17. 18 erst in den Letzten jahren ist, Dass es in den Studien Eine Zunahme war Ihre Rolle Mögliche bei der Tumorentstehung und Metastasierung zu untersuchen.

21 Pankreaskarzinome 22 — — 24 and a Wachsende Zahl von Studien eine Brustkrebs Es gerechnet wurden nun zahlreiche Studien über Kolorektalkrebs, 19 ist. 25-27 Änderungen Sowohl Tumor- und Endothelzellen Sind für ein Erfolgreiches Wachstum Notwendig und Ausbreitung von Krebszellen und this Veränderungen Sind etwas ähnlich. Eine Änderung in Krebszellen Durch upregulation oder Herunterregulieren der relevanten TJ-Proteine ​​Führt zu Einems VERLUST von cellcell Assoziation, Zellkontakthemmung, zu Einems unkontrollierten Wachstum Führen, Verlust der Haftung auf und Abbau des Untergeschosses. This Müssen ein gleichzeitigen VERLUST von cellcell Assoziation im Endothel und Modulation der TJ-Proteine ​​beteiligt sein in den Durchgang der Krebszellen Durch Barriere zu erleichtern this.

HGF / SF (Hepatocyten-Wachstumsfaktor), Einems Zytokin sezerniert von Stromazellen und der Schlüssel zur Entwicklung und Progression von Krebs, insbesondere bei der Metastasierung Würde der Modulation der Expression und Funktion von TJ Moleküle in Menschlichen Brustkrebszelllinien fähig erwiesen. 28 HGF verringert trans-epithelialen Widerstand und erhöhte parazelluläre Permeabilität von Menschlichen Brustkrebszelllinien MDA-MB-231 und MCF-7. Q-PCR zeigte that HGF sterben Pegel von mehreren TJ Moleküls moduliert (Occludin, Claudin-1 und -5, JAM-1 und -2) mRNA-Transkripte in MDA-MB-231 und MCF-7-Zellen. Solche Daten zeigen, that HGF TJ-Funktion in Menschlichen Brustkrebszellen stört Durch Veränderungen in der Expression von TJ-Moleküle eine Beiden mRNA und Proteinmengen und that sterben Regulierung der TJ Bewirkung von grundlegender bedeutung bei der Verhütung der Metastasierung von Brustkrebs-Zellen sein Könnte. Verordnung der Gefäßpermeabilität is a der WICHTIGSTEN Funktionen von Endothelzellen und Endothelzellen aus Verschiedenen Orgel Seiten zeigen verschiedene Grade der Durchlässigkeit. 29 Tumorblutgefäße durchlässiger auf Makromolekulare Diffusion als normales Gewebe Gefäße. Allerdings had sterben Ursache und den Mechanismus der Hyperpermeabilität der Menschlichen Gefäße nicht klar. Tumorzellen setzen Eine Reihe von factors, sterben Ihre Auswanderungs Durch das Endothel nach treatment von endothelialen Zellen Mit konditionierten Medien von Einems hoch invasive und metastatische Melanomzelllinie unterstützen, 29 mit TJ irreversibel geschädigt Wird (Wie beurteilt Profilierung mittels TER-trans-epithelial-Resistenz). In der Tat Würde in humanen Endothelzellen erhöhen gezeigt HGF TER zu verringern und PCP (parazelluläre Permeabilität sterben). 8

Eine Wachsende Zahl von Studien Haben gezeigt, Dass zahlreiche TJ Komponenten direkt oder Indirekt in der Tumorprogression, einschließlich ZO-1, ZO-2, Claudin-7, Claudin-1 und Occludin beteiligt. 25 If menschliche Gewebe und Brustkrebs-Zelllinien für Funktionsbereiche von Occludin amplifiziert gerechnet wurden, zeigten Tumorgewebe abgeschnitten und / oder Veränderliche Signale sterben. Es gab Auch große unterschiede in der Expression von Occludin in den 10 humanen Brustkrebs-Zelllinien untersucht. Western-Blot gezeigt, in der Dass Varianten MDA-MB-231 und MCF-7 Menschlichen Brustkrebszelllinien nicht sterben erwarteten Occludin Signale für Veränderungen in der Phosphorylierung passen. Immunostaining zeigte ähnlich Unterschiedliche Expressionsniveaus. Ribozyme Sturz führte zu Einer erhöhten Invasion, verringerte Haftung und Deutlich REDUZIERT TJ Funktionen. Q-RT-PCR-Analyse von 124 Tumoren und 33 Hintergrund menschliche Brustgewebe zeigten Occludin bei Patienten mit metastasierten Erkrankung merkbar verringert Werden. Immunhistochemische Färbung zeigte Eine verringerte Expression von Occludin in den Tumorschnitten. This Studie zeigte Zum Ersten Mal that Occludin differentiell in Menschlichen Brusttumorgewebe und Zelllinien exprimiert Wird. Of this VERLUST oder Irrweg Hut klare Auswirkungen auf sterben bedeutung von Occludin in TJ Integrität in Brustgewebe beibehalten, 25 (Abb. 2). Sehr differenzierte Adenokarzinome mit gut entwickelten TJ EINEN wichtigen Einblick in sterben Nützlichkeit von TJ Molekülen und Sind Mögliche prognostische Indikatoren und Ziele für Therapie sterben. Bei Brustkrebs Hut ZO-1 gezeigt Worden schlecht differenzierten Tumoren verringert Werden und in Korrelation mit zunehmendem Grad und TNM (Tumor-Knoten) -Status. 30 There is Eine respektable Anzahl von Berichten über Dysregulation von Transmembranproteinen in Menschlichen Krebserkrankungen sterben und in Zelllinien zu beschreiben. This Fehlregulation Kann Sowohl das Plan Ergebnis upregulation und Herunterregulieren der Expression, epigenetischen Veränderungen und Veränderungen in der aktivierung und Position der Proteine.

Die anomale Expression von Occludin in der Menschlichen Brustkrebs. A zeigt sterben Fehlende Vollständige Transkript von Occludin in Menschlichen Brustkrebszelllinien. B zeigt Fehlerhafte Expression von Occludin Regionen in MDA-MB-231 und MCF-7-Zellen sterben. Erfolgreiche Preissturz (mehr).

Adhärenzverbindungen (AJ)

AJ Sind cellcell Mikrodomänen, sterben anhaftende Stärke bereitzustellen und zu der basalen Seite der TJ 31 lokalisieren (Abb. 1). Die integralen Membranproteine ​​des AJ Sind der Cadherin-Familie, mit E-Cadherin am reichlichsten in Epithelien Sind und VE-Cadherin in Endothelien (Abb. 1). Nectins Sind Auch in AJ von Epithelien gefunden. In polarisierten Epithelien von Wirbeltieren ist das AJ Teil des dreigliedrigen Komplexes junctional am juxtaluminal Region lokalisiert, sterben die TJ, AJ umfasst und desmosome in of this reihenfolge von der apikalen Ende der Kreuzung ausgerichtet. 32 Bei of this Art von Epithelien Wird der AJ das Zonula adherens oder Haftband spezifisch bezeichnet Wird, Wie es sterben Zellen zusammen with the F-Aktin-Auskleidung Vollständig umschließt, sterben so Umfangs Aktin Gürtel Genannte. 33 Die AJs in anderen Zelltypen übernehmen verschiedene Morphologien with the AJ in fibroblastische Zellen Fleckige und diskontinuierlich ist 34, während sterben in neurons in winzige puncta als bestandteil der synaptischen Organische Verbindungen Organisiert Sind. 35 Eine Hauptfunktion von AJs IST, Physikalischen verbindung Zwischen den Zellen aufrecht zu erhalten, als Unterbrechung der sie ein Losen von sterben cellcell Kontakte verursacht, zu Einer Desorganisation der Gewebearchitektur war. 33

Klassische oder Typ-I-Cadherin vermitteln Adhäsion An den adherens, cellcell oder Cellmatrix Klebstoff Kreuzungen, sterben Mikrofilamente Verbunden Sind. Typ I klassische Cadherin Bestehen aus five Tandem extrazellulären Cadherin-Domänen (EC1-EC5), ein einzelnes Segment Transmembran-Domäne and a deutliche, hochkonservierten Zytoplasmaschwanz, spezifisch catenins bindet sterben. 36 addition homophile Bindung ein Cadherin Würde berichtet that Cadherin in der Lage Auch Heterophilie Interaktion mit zahlreichen extrazellulären und intrazellulären Proteinen ist. Der Schlüssel zu Derens Haftungsaktivität ist sterben Wechselwirkung Zwischen den Catenin-Bindungssequenz und submembrane Plaque-Proteine &# X003b2; Catenin oder Plakoglobin (&# X003b3; Catenin), den Link zur Aktin-Zytoskelett Bilden sterben. &# X003b1; Catenin bindet einen EINEN Kurzen Bereich nahe DM N-Terminus von &# X003b2; Catenin Eine stabile Bindung between DM Komplex und DM Aktin-Zytoskelett Bilden. 36 addition to &# X003b1; -, &# X003b2; — und &# X003b3; Catenin, ein viertes Catenin-ähnliches Protein binden Kann, Cadherin, p120ctn, als Wurde Schlüsselregulator der Cadherin-Funktion Entwickelt. 37 p120ctn Wurde ursprünglich als ein Substrat- für sterben Rezeptor-Tyrosin-Kinasen Und wie sterben other Catenin Moleküle identifiziert, bindet direkt eine Matrize zytoplasmatische Domäne von Cadherin. 37

Nectins Sind Trans Proteine, sterben in Beiden TJ und AJ zu FINDEN Sind. In AJ, während des Prozesses Frühen cellcell Kontakte der, nectins akkumulieren einen zunächst den Kontakten, und sie Dann cadherins folgen, war darauf hindeutet, sterben Dass letztere in ihrer junctional Lokalisierung Führen Kann erstere sterben. Nectin Interaktion Dient cadherins für Rekrutierung von cellcell Grenzen heterotypic sterben, sterben im Gesamten cellcell Grenzen anders Verteilt Werden. 33 So nectins rekrutieren cadherins Auf die Synaptische Kontakte Zwischen zwei Verschiedenen Domänen von Hippocampus-neurons Gebildet, das heißt Axonen und Dendriten, Nectin-1 und Nectin-3, sterben Jeweils zum Ausdruck bringen sterben. So 38 zeigen nectins Wichtige Zusammenarbeit mit klassischen Cadherin in heterotypic cellcell Kontakte zu generieren. 33

Der Nachweis Hat sich lange angesammelt zu Einer pivitol Rolle zu Punkt für E-Cadherin und Catenin-Komplexes bei der Bekämpfung von Krebszellen Dissoziation und zu verbreiten. Tumorinvasion und Metastasierung, Beide Kennzeichen Tumor Malignität, übereinstimmen Häufig with the Verlust der E-Cadherin-vermittelte Zell-Zell-Adhäsion. Die Expression von E-Cadherin, das am reichlichsten Vorhandene Adhäsionsmolekül in Adhärenzverbindungen von Epithelien, Wird in den Meisten herunterreguliert, Wenn nicht alle, Epitheliale Karzinome. 39 Mehrere Studien Haben gezeigt, that sterben Rekonstitution Eines funktionellen E-Cadherin Adhäsionskomplexes unterdrückt den invasiven Phänotyp Vieler verschiedener Tumorzelltypen gezeigt. 40-42 Im zusammenhang Mit Krebs, E-Cadherin als Tumorsuppressor Würde, Da seine Rolle bei der Wesentliche Bildung der Richtigen interzellulären Organische Verbindungen und Derens Herabregulation im Prozess der epithelial-mesenchymalen Übergang (EMT) in epithelialen Tumorprogression kategorisiert.

Jüngste Studien in dreifach Rezeptor-negativem Brustkrebs (TNBC), sterben von Negativität für Östrogenrezeptor, Progesteronrezeptor und humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) gekennzeichnet ist, Haben gezeigt, Besteht ein hohes Risiko von Brustkrebs ist Spezifische Ziele sterben für treatment Auswahl fehlt sterben . Chemotherapie ist DAHER sterben Primäre Systemische Modalität in der treatment of this disease used, Aber Zuverlässige Parameter der Chemosensitivität von TNBC vorherzusagen, gerechnet wurden nicht klinisch verfügbar. 43 Patienten mit E-Cadherin-negativen und Ki67-positiven Ausdruck zeigten merkbar schlechtere Gesamtüberlebenszeit als diejenigen, mit Entweder E-Cadherin-positiven oder Ki67-negativen Ausdruck. Multivariate Analysen zeigten, sterben Dass Kombination von E-Cadherin-negativen und Ki67-positiven Ausdruck der Schlechten Gesamtüberlebenszeit in TNBC Patienten, Die Eine adjuvante Chemotherapie stark prädiktive Krieg. Die Autoren zeigten, Dass Eine adjuvante Therapie für Stufe II TNBC Patienten von vorteil ist und that sterben Kombination von E-Cadherin und Ki67-Status Könnte ein nützlicher Marker prognostischer sterben notwendigkeit, in der Stufe II TNBC Patienten Amt für Eine adjuvante Chemotherapie anzeigt Werden sterben. 43

E-Cadherin-Inaktivierung mit DM Verlust der Zelladhäsion ist das Kennzeichen von Läsionen des lobular Phänotyp und E-Cadherin ist in der Regel nicht vorhanden, da in Beiden in situ lobulären Karzinomen Durch Immunhistochemie gesehen und invasiven lobulären Läsionen war darauf hindeutet es früh in DM neoplastischen Prozeß Auftritt. In invasiven lobulären Läsionen Würde der Cadherin-Catenin-Komplexes untersucht; Vollständige Komplexe Dissoziation Wurde als negativ membranöse E-Cadherin Definiert, &# X003b1; — und &# X003b2; Catenin Ausdruck. 44 E-Cadherin Würde in allen Läsionen und positiv zu fehlen in allen Normalen Geweben gefunden. Membranous ein und &# X003b2; Catenin Ausdrücke verringerte Sich Mit Dem Übergang von lobular Läsionen zu invasiven Läsionen, während TWIST Expression erhöht. Die Genexpression parallel IHC-Färbungsmuster mit Einer schrittweisen Herunterregulation von E-Cadherin, &# X003b1; und &# X003b2; -catenins von normalen bis lobular zu invasiven Läsionen und erhöhung der Expression von TWIST von normalen bis lobular zu invasiven Läsionen. Die abnehmende membranartige Catenin Expression in Tandem mit Einems Gehalt ein TWIST über das Gesamte Spektrum von lobular Läsionen zu erhöhen schlägt vor, that Cadherin-Catenin-Komplexes Dissoziation ist ein progressiver Prozess in Menschlichen Brustkrebs. 44

Desmosomen

In Zell-Zell-Junctions, Desmosomen Bilden anhaftende Punkte in der Formular Eines Kontinuums von Zellen in Geweben Durch Verknüpfung ihrer integralen Membranproteinen (Desmocollin und Desmoglein) über Desmoplakine (plakophilin und Plakoglobin) zu Intermediärfilamente 31. 45 (Abb. 1). Desmosomen Sind von entscheidender bedeutung für Gewebeintegrität Durch Ihre sehr starke Haftung, sterben Kalzium-Depletion in entwickelten Gewebe widersteht, Kann Aber Durch Proteinkinase C reguliert Werden, WENN dynamische Umgestaltung cellcell Adhäsion ist erforderlich Wir sterben. 45 Desmosomen nicht nur mechanische Stabilität, Sondern Auch cellcell Kommunikation Gesetz über die Signalübertragung zu ermöglichen. 46 Die desmosome ist in drei parallel identifizierbaren Zonen unterteilt, sterben Symmetrisch eine den zytoplasmatischen Flächen der Plasmamembranen von angrenzenden Zellen angeordnet Sind und von der extrazellulären Domäne Getrennt, sterben an der REIFEN Desmosomen von Einems dichten Mittellinie halbiert Wird. JEDE desmosomal Plaque Besteht Aus einer dicken Äußeren dichten Plaque und Einer durchscheinenden Inneren dichten Plaque. Die fünf WICHTIGSTEN desmosomal Komponenten Sind desmosomal cadherins, Durch Desmogleine (14) dargestellt und desmocollins (13), der Armadillo-Familienmitglieder, Plakoglobin und sterben plakophilins (13) und der plakin Linkerprotein Desmoplakine sterben, sterben Zwischen Keratinfilamente verankert sterben. 46

Neuere Studien Maus genetische Ansätze Eine Rolle für Desmosomen in Tumorsuppression freigelegt, war zeigt that desmosome Herunterregulierung vor that der Adhärenzverbindungen Auftritt Tumorentwicklung zu fahren und Frühen Invasion war Auf eine Zweistufenmodell der Adhäsion dysfunction in Krebsprogression. 47 Studien Haben gezeigt, that Eine erhöhte Expression von Desmosomen Proteine ​​Wie Desmoglein 2 und 3 und PKP3 Kann in bestimmten Krebserkrankungen der Haut, Kopf und Hals, der Prostata und der Lunge im Vergleich mit normalem Gewebe Beobachtet Werden, und that this Überexpression assoziiert mit verbesserten Tumorprogression. 46 48-50

Verminderte Expression von Desmocollin 2 Wurde in kolorektalen Karzinomen berichtet, war darauf hindeutet, Dass es Eine Rolle bei der Entwicklung und / oder Progression von kolorektalem Krebs spielen Kann. Kolegraff et al. 51 berichtete, Dass der Verlust der Desmocollin-2 die Zellproliferation Fördert und ermöglicht das Tumorwachstum in vivo Durch Die aktivierung von Akt /&# X003b2; Catenin-Signalisierung. Hemmung von Akt verhindert Zunahme sterben &# X003b2; Catenin-Abhängige Transkription und Proliferation following Desmocollin-2 und Zuschlags Einer Abschwächung der in-vivo-Wachstum von Desmocollin-2-defizienten Zellen. Beweis, Dass der VERLUST von Desmocollin-2 auf das Wachstum von kolorektalen Krebszellen Dies liefert den beiträgt und zeigt EINEN Neuen Mechanismus, Durch den Würfel desmosomalen Cadherin regulieren &# X003b2; Catenin-Signalisierung. 51

Oral Plattenepithelkarzinome und prämalignen Dysplasie kann so sein,&# X003b2; -classified nach ihrer in vitro replikativen lebensdauer, unsterblichen Dysplasien und Karzinomen Subsets HABEN p16 (INK4a) und p53-Dysfunktion, Telomerase Deregulierung und genetische Instabilität und sterben sterblichen Teilmenge nicht sterben weh. Es wurde gezeigt, that desmosomalen Proteine ​​Eine Unterschiedliche Expressionsmuster in Mundschleimhaut aufweisen,, ideal mit der Epidermis in vivo verglichen. Microarray-Daten Aus einer Grossen Gruppe von Linien zeigt, sterben Dass Transkriptionsniveaus von Desmoglein 2 und Desmocollin2 / 3 REDUZIERT Werden in unsterblichen Dysplasie und Karzinom-Zellen. 52 interessanter Desmoglein 2 Wurde nach oben reguliert. Reduktion von Desmoglein 3 und Hochregulation von Desmoglein 2 in two gerechnet wurden Unabhängigen Microarray-Datensätze gefunden. Bezeichnenderweise Haben wir gezeigt, sterben Dass Reduktion von Desmoglein 3 und Hochregulation von Desmoglein 2 unter verwendung von RNAi-vermittelte Knockdown von Desmoglein 2 in Karzinomzellen in vitro reversibel Würde. Die übrigen desmosomal Proteine ​​gerechnet wurden weitgehend Zerstört oder verinnerlicht und mit Rückzug aus Keratin Intermediärfilamenten in oralen Plattenepithelkarzinomen Linien Verbunden. This Befunde legen nahe dysfunction und VERLUST desmosomaler Komponenten Sind Gemeinsame Veranstaltungen in der unsterblichen Klasse von oralen Plattenepithelkarzinome und that this EREIGNISSE can offenkundige Bösartigkeit vorausgehen. 52

There is zahlreiche Organische Verbindungen between DM desmosome und der adherens Kreuzung. Eine Abnahme in der Höhe des desmosomalen Plaque-Protein, plakophilin3, Führt zu Einer Abnahme in desmosome Größe und Zell-Zell-Adhäsion. Gosavi et al. 53 untersucht, ob plakophilin3 für desmosome Bildung erforderlich Wir ist. Plakophilin3 Sturz Klone zeigten verminderte Zellgrenze Färbung für Mehrere desmosomal Proteine, im Vergleich zu Vektorkontrollen und nicht Desmosomen in Einems Calcium-Schalter-Test-Bilden. Weitere Analysen zeigten, that plakophilin3, Plakoglobin und E-Cadherin vorhanden Sind, an der Zellgrenze bei niedrigen Konzentrationen von Kalzium. VERLUST von Entweder Plakoglobin oder E-Cadherin führte zu Einer Abnahme in der Höhe der plakophilin3 und andere desmosomalen Proteine ​​an der Zellgrenze. Die hier vorgestellten ergebnisse Sind im Einklang mit DM Modell, das und E-Cadherin rekrutieren plakophilin 3 eine Zellgrenze Plakoglobin desmosome sterben Bildung zu initiieren. 53

Gap Junctions (GJ)

GJ Sind einzigartig Zell-zu-Zell-Kanäle, Diffusion von kleinen Metaboliten sterben, secondary Botenstoffe, Moleküle und Ionen other between benachbarten Zellen 31 ermöglichen (Abb. 1). GJ Kommunikation ist wichtig für elektrische Transduktion, Signalisierung und Ernährung sterben. Die Kanäle can offen oder geschlossen sein, ein sehr dynamischer Prozess auf mehreren Ebenen geregelt, Wobei sterben integrale Membranproteine, this Kanäle in Wirbeltieren Bilden Wobei Connexine von Denen mehr als 20 Familienmitglieder jetzt in Menschen identifiziert Worden Sind die; Connexin43 sterben am reichlichsten ausgedrückt Connexin. 31 ZO-1 Wirkt als Gerüst in GJ und rekrutiert Signalproteine. Connexinen Sind Auch mit Occludin zu interagieren, Bekannt und Auch Komplexe mit CAR Bilden und &# X003b2; Catenin. 54

Seit Jahrzehnten Wurde Krebs mit GJ Mängel in verbindung gebracht. Jedoch in jüngerer Zeit Schien es that Connexine neu ausgedrückt Werden Kann und in der Krebszelle Gewinnung: während der Spaten Stadien der Tumorprogression teilnehmen. Da Primärtumoren von Prostatakrebs Sind Dafür Bekannt, EINEN Mangel zu Connexin, Lamiche et al. 55 untersucht, ob sterben Knochen-bezogene metastatischen verhalten Durch Die Wieder Expression des Connexin-Typ (Connexin43), das ursprünglich vorhanden ist in Prostatagewebe beeinflusst Werden Können und hoch in Knochen exprimiert, wo es in der Differenzierung von Osteoblasten beteiligt. Es Schien that Cx43 anders in Diesen Zelllinien verhielten und unterschiedlichen Phänotypen induziert. In LNCaP Krieg Connexin43 Funktionelle, an der Plasmamembran lokalisiert und seine hohe Expression Wurde mit Einems aggressiveren Phänotyp Sowohl in vitro als Auch in vivo korreliert. Insbesondere zeigten diejenigen Connexin43-exprimierenden LNCaP-Zellen Eine hohe Inzidenz von osteolytischen Knochen von Xenotransplantaten in Mausen Erzeugt Metastasen. Interessanter Waren LNCaP-Zellen in der Lage Auch sterben Proliferation von co-kultivierten Osteoblasten zu verringern. Im gegensatz dazu führte erhöhte Expression von Connexin43 in PC-3-Zellen sterben zu Einer unfunctional, cytoplasmatische Lokalisation des Proteins und mit Wurde Einer Verringerung der Proliferation, Adhäsion und Invasion der Zellen korreliert. Abschließend Kann sterben Lokalisierung und sterben Funktionalität von Connexin43 fähigkeit von Prostatakrebszellen regieren in den Knochen zu metastasieren sterben. 55

In kolorektalen Tumoren, MIT Verlust der Connexin43 Expression Deutlich kürzeren rezidivfreie und das Gesamtüberleben korreliert. Connexin43 Wurde weiter auf negativ regulieren das Wachstum von Dickdarmkrebszellen gefunden, Teilweise Durch Apoptose zu verbessern und es wurde gefunden, mit zu colokalisieren &# X003b2; Catenin und Wnt-Signal reduzieren. 56 This Studie Stellt den Ersten Beweis Dafür that Cx43 Wirkt Wie ein Darmkrebs-Tumorsuppressor und that der VERLUST von Cx43-Expression während der Entwicklung des kolorektalen Karzinoms mit reduziertem Überleben der Patienten assoziiert. Connexin43 Wurde in Darmkrebs-Zelllinien und kolorektalen Karzinomen downregulated oder aberrantly lokalisiert, Die mit dem Verlust der gap junction interzelluläre Kommunikation Verbunden ist. This Daten zeigen, that Cx43 ein Darmkrebs-Tumor-Suppressor-Protein ist, das klinische Plan Ergebnis prognostiziert. 56

Integrine und Selektine

There is zunehmende Hinweise für sterben Rolle von Integrinen und Selektine in Krebsprogression von Verschiedenen Krebsarten, einschließlich Kolon und Lungenkarzinomen und Melanomen. 57 Während Selektin-vermittelte Tumorzellen arretieren und Adhäsion zur Metastasierung, Integrin-vermittelten Interaktion von Beiden Tumorzellen und der Umgebung tragen weiter zur Tumorprogression Beiträgen.

Integrine

Integrine Sind große und Komplexe Trans Glykoproteine, sterben Aus zwei Verschiedenen Ketten Bestehen, &# X003b1; und &# X003b2; -Untereinheiten, Die Eine nicht-kovalente Heterodimer Bilden und verbinden 24 Einzigartige kanonische zu Bilden &# X003b1; /&# X003b2; Rezeptoren. 57 Integrine Zelladhäsion vermitteln und unmittelbar Komponenten der extrazellulären Matrix zu binden, Wie Fibronektin, Vitronektin, Laminin oder Kollagen und Bieten Verankerungs für Zellmotilität und Invasion. Integrinen vermitteln bidirektionale Signalisierung wo intrazelluläre Signale Veränderungen in der Konformation induzieren. 57 Integrine nehmen einem mehreren zellulären Prozessen, einschließlich der Zelladhäsion, Migration, Proliferation, das Überleben und sterben aktivierung von Wachstumsfaktorrezeptoren. Wie viele menschliche Tumore aus Epithelzellen Stammen, ausgedrückt Integrine auf den Epithelzellen in Tumorzellen im Allgemeinen Auch vorhanden Sind und deshalb HABEN Integrine with the Überleben der Patienten und metastatischen-Status verknüpft Werden. Jüngste Studien Haben gezeigt, sterben Dass Expression von gezeigt &# X003b1; v Integrine ist in der Stamm Prostatakrebs erhöht / Vorläufer-Zell-Subpopulation im Vergleich mit differenzierter, begangen Vorläufer. Van den Hoogen et al. 58 untersucht Gesenk Funktionelle Rolle von &# X003b1; v-Integrin-Rezeptor-Expression in den Erwerb eines metastatischen Stamm- / Vorläufer Phänotyp in der Menschlichen Prostata-Krebs. Stabiles Preissturz von &# X003b1; v-Integrin-Expression in PC-3M-Pro4 Prostatakrebszellen zusammenfiel mit Einer signifikanten Abnahme von Prostatakrebs Stammzellen / Vorläuferzelleigenschaften (&# X003b1; 2-Integrin, CD44 und ALDH (Hallo)) und verminderte Expression von Invasion assoziierten Gene Schnecke, Snail2 und Twist. In Übereinstimmung mit Diesen Beobachtungen, &# X003b1; v-Zuschlags hemmte stark sterben klonogenen und wandernde Potentiale der Menschlichen Prostatakrebszellen in vitro und merkbar verringert Tumorigenität und metastatischen fähigkeit in präklinischen Modellen orthotope Wachstum und Knochenmetastasen. Dies zeigt, that Integrin &# X003b1; v Ausdruck ist funktionell beteiligt an der Aufrechterhaltung Eines weit wandernde, mesenchymale Zellen-Phänotyp Eulen den Erwerb eines Stamm- / Vorläufer Phänotyp in der Menschlichen Prostata-Krebszellen mit Metastasierung initiierenden kapazität. 58. 59

Lu et al. 59 untersucht Gesenk Expression von Osteopontin und Integrin &# X003b1; v (ITGAV, Hauptrezeptor der Osteopontin) in Kehlkopf- und hypopharyngeal Plattenepithelkarzinom and a Korrelation der Expressionsmenge mit tumorbiologischen verhalten. Die Expressionsmenge von Osteopontin und Integrin &# X003b1; v in primären und metastatischen Karzinomen ist merkbar Höher als in Normalen Geweben. Die Expression von Osteopontin und Integrin &# X003b1; v in der gut differenzierten Gruppe Krieg merkbar Niedriger als in mäßig und schlecht differenzierten Gruppen; Expressionsmenge von Osteopontin und Integrin sterben &# X003b1; v in Gruppen Mit Lymphknotenmetastasen Krieg merkbar Höher als in den Gruppen ohne Lymphknotenmetastasen. Die Autoren folgern, sterben Dass Expression von Osteopontin und Integrin &# X003b1; v beeinflusst merkbar sterben Differenzierung und Metastasierung des Kehlkopf- und hypopharyngeal Plattenepithelkarzinom. Überexpression Beider Proteine ​​can Invasion und Metastasierung des Kehlkopf- und hypopharyngeal Plattenepithelkarzinom beigetragen, und deshalb Kann sie Torerfolg Wert als ein Ziel für Chemotherapie in Kehlkopf- und hypopharyngeal Plattenepithelkarzinom treatment. 59

Selektine

Die Selectine: E-Selektin, P-Selektin und L-Selektin Sind Adhäsionsmoleküle sterben zur Bindung von Leukozyten eine vaskulärem Endothel während der entzündlichen Reaktion Auf eine verletzung oder Infektion zirkulierender entscheidend Sind. Gesammelte Daten zeigen, that Selektine regulieren Adhäsion von Krebszellen ein den Wanden der Blutgefäße zirkulieren. 60 Selektinliganden Sind Trans Glykoproteine ​​auf Leukozyten und Krebszellen exprimiert, sterben Bindungsbildungen mit Selektine Fördern entzündliche Prozesse und Selectine zu vermitteln und Derens Liganden Gas in die neue Signaltransduktion teilnehmen diverse Zelluläre Funktionen zu regulieren. 60

Hämatogene Metastasierung von kleinzelligem Lungenkrebs ist immer noch ein wenig verstanden Prozess und Stellt lebensbedrohliche EREIGNIS in of this Bösartigkeit sterben. 61 Insbesondere Kann sterben geschwindigkeitsbegrenzenden schritt in der metastatischen Kaskade ist noch nicht klar Definiert, obwohl viele ergebnisse zeigen, that Extravasation von zirkulierenden Tumorzellen, da sterben Meisten Tumorzellen im Kreislauf von entscheidender bedeutung ist, Apoptose zu unterziehen. If Extravasation von kleinen Zellen Krebstumor nachahmt kleinzellige Lungen Leukozyten-Endothel-Interaktionen sollte kleinzelligen Lungenkrebszellen eine E- und P-Selektin exprimiert auf der luminalen OBERFLÄCHE von aktivierten Endothel Häften. Die Haftung auf E- und P-Selektin unter physiologischen Scherspannung im hinblick auf Klebe EREIGNISSE, Abrollverhalten und Walzgeschwindigkeit Wurde in den Menschlichen kleinzelligen Lungenkrebs-Zelllinien SW2, H69, H82, OH1 und H3O Bestimmt. OH1 SCLC-Zellen am Besten zu rekombinanten humanen (rh) E-Selektin-FC-Chimären und Menschlichen Lunge Endothelzellen haften (HPMEC), H82 kleinzelligen Lungenkrebszellen bin eine aktivierte humane Nabelschnurvenen-Endothelzellen (HUVEC) unter physiologischen Scherspannung eingehalten Werden Besten. Als OH1 Zellen Auch mit Abstand sterben HÖCHSTE Zahl von spontanen Lungenmetastasen produziert had, WENN sie in pfp / Rag2 Mäuse in früheren Experimenten Xenotransplantaten ergebnisse implizieren sterben, sterben Dass Haftung des kleinzelligen Lungenkrebszellen zu E-Selektin von größter bedeutung ist in kleinzelligem Lungenkrebs Metastasierung Bildung. 61

Zell-Matrix-Interaktionen

Kontrollierte Wechselwirkung Zwischen den Zellen und der extrazellulären Matrix ist für viele Prozesse, einschließlich der Normalen Entwicklung, Migration und Proliferation. 31 Die Interaktion between der Zelle und der Matrix Kann Durch Eine Anzahl von Wegen Erfolgen; Zelladhäsionsmoleküle (CAM) einschließlich Integrine, Selektine, Cadherin, sterben Ig-Superfamilie, CD44 und fokalen Adhäsionen.

Integrine

Integrin-vermittelte Adhäsion eine Matrize extrazelluläre Matrix gehören zu den Ersten Klebe Kreuzungen weh Signalisierung Auftritt bidirektionale. 31 an der extrazellulären Seite Integrine binden direkt eine Matrize extrazelluläre Matrix, sterben Kollagen, Fibronektin und Laminin usw. Zytoplasmatischen Partnern gehören Talins, paxillin, focal adhesion kinase und Verknüpfung zu Enthält &# X003b1; -actinin und Aktin-Stressfasern. This focal adhesion Komplexe steuern Eine vielzahl von Signalwegen Durch das Zusammenspiel mit den extrazellulären Partnern geregelt. Erhebliche Übersprechen Zwischen den Verschiedenen cellcell und cellextracellular Matrix Kreuzungen gefunden Worden ist, und Architektur der sterben epithelialen einschichtige Durch Ihre konzertierte Aktionen stark reguliert. 31

Zelladhäsionsmoleküle (CAM)

Zelladhäsionsmoleküle (CAM) erleichtern Zelluläre Prozesse Wie Zellproliferation, Migration und Differenzierung und Sind wesentlich bei der Entwicklung und im Erwachsenenalter Integrität der Gewebearchitektur beibehalten Wird sterben. 62 CAMs Sind Cadherin, Integrine, Selektine und sterben Immunglobulin-Superfamilie (IgSF). In normalem Gewebe Wird CAM-Expression streng reguliert. Jedoch aberrante Expression von CAMs stört Normalen Zell-Zell- und Zell-Matrix-Wechselwirkungen und Können Tumorbildung und Metastasierung erleichtern. Eine Reihe von Mitgliedern IgSF gerechnet wurden als Biomarker für Krebsprogression identifiziert und gerechnet wurden Auch mit metastasierendem Progression in Einem Bereich von huma Tumoren in verbindung gebracht Worden. 62

CD44

CD44 ist ein multifunktionelles Adhäsionsmolekül Zelloberfläche, sterben in Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktion beteiligt ist und bei der Tumorzellinvasion und Metastasierung beteiligt. Beim Menschen Wird der CD44-Familie Durch ein einzelnes Gen auf Chromosom 11p13 und mindestens 20 Exons kodiert. Exons 15, 1618 und 20 Werden ANALYTICA verspleißt Eine CD44-Transkript zu Bilden, als Standard Isoform (CD44s) Bekannt geworden ist sterben. Mindestens Zehn Exons can alternativ gespleißte und Zwischen den Exons 5 und 16 ein Einer Insertionsstelle in sterben Standard Isoform eingefügt anstieg Variante Isoformen von CD44 zu GEBEN. SOMIT Exons 615 Variante Exons und Werden typischerweise als v1v10 identifiziert. 63 CD44 ist der Haupt-Ligand für Hyaluronsäure (HA), Eine Hauptkomponente der extrazellulären Matrix. CD44 Kann jedoch binden Auch ein other ECM-Komponenten, einschließlich Kollagen, Fibronektin, Laminin und Nicht-ECM-komponente Wie Osteopontin und Serglycin. CD44 Wird Auf einer vielzahl von Zellen und Geweben exprimiert, einschließlich T-Lymphozyten, B-Zellen, Monozyten, Granulozyten, Erythrozyten, viele epithelialen Zelltypen; Keratinozyten, Chondrozyten, Mesothelzellen und einige Endothelzellen. Es is also in Vielen Krebszelltypen und Derens Metastasen, insbesondere ausgedrückt; hochmolekulare Forme von CD44 zeigen Expression in Tumoren beschränkt und Kann mit der Tumorentstehung und Metastasierung und Haben Mögliche diagnostische und prognostischen Wert bei Einigen Krebserkrankungen korrelieren. Daruber Hinaus Würde es in Versuchsmodellen gezeigt that CD44 Kanns Tumorwachstum und Metastasierung Hemmen. Weitere Untersuchungen Sind Erforderlich, Aber noch CD44 Könnte Sich noch als ein potentielles Ziel für Krebstherapie sterben. 63

Die bedeutung der nicht-kodierenden RNA-Transkripte in Regulieren MikroRNA (miRNA) Funktionen, insbesondere der 3 ‘untranslatierten Region (UTR), hat in den Letzten JAHREN offenbart Worden. Gene, sterben für sterben extrazelluläre Matrix Produzieren normalerweise große mRNA-Transkripte, einschließlich der 3UTR. Wie this Grossen Transkripte beeinflussen miRNA-Funktionen Und wie miRNAs extrazelluläre Matrix-Protein-Expression die sind weitgehend unbekannt modulieren. Jeyapalan und Yang zeigte 64 that Überexpression der CD44 3UTR Führt zu Einer erhöhten Zellbeweglichkeit, Invasion und Zelladhäsion in der Menschlichen Brustkarzinom MDA-MB-231-Zelllinie sterben. Sie fanden Auch that Expression der CD44 3UTR Metastasierung in vivo verbessert sterben. Computational Analyse zeigte, that miRNAs, Die mit dem CD44 3UTR interagieren Auch Bindungsstellen in anderen Matrixcodierung mRNA 3UTRs, einschließlich Kollagen Typ 1&# X003b1; 1 (Col1&# X003b1; 1) verdrängt von miR-328 und Fibronektin Typ 1 (FN1) verdrängt von miR-5123p, miR-491 und miR-671. Protein-Analyse zeigte, sterben Dass Expression von CD44, COL1A1 und FN1 gerechnet wurden synergistisch in vitro und in vivo hochreguliert nach Transfektion des CD44 3UTR. Der nicht-codierende 3UTR von CD44 interagiert mit mehreren miRNAs, sterben extrazelluläre Matrixeigenschaften Gezielt und SOMIT used Werden Können, um miRNA aktivitäten antagonisieren. 64

CD44 ist Auch ein ursächlicher Faktor für sterben Tumorinvasion, Metastasierung und DM erwerb von Resistenz gegen Apoptose. CD44 unter verwendung von induzierbaren kurze haarnadelKnockDown-RNA (shRNA) REDUZIERT merkbar das Zellwachstum und Invasion. Short Hairpin-RNA gegen CD44 und pGFP-V-RS-Vektor Wurde für Zuschlags von CD44 Expression in SW620 Darmkrebs-Zellen used. Short Hairpin-RNA gegen CD44 REDUZIERT Expression von CD44 sterben. Die Zellproliferation, Migration und Invasion gerechnet wurden Deutlich gehemmt und sterben Apoptose Würde in shRNA CD44-transfizierten Zellen erhöht. Preissturz von CD44 verringert Phosphorylierung von PDK1, Akt und GSK3 sterben&# X003b2;, und &# X003b2; Catenin Ebenen. Verminderte phosphorylierten Akt zu Einer erhöhung der phosphorylierten FoxO1 und induzierter Zellzyklusarrest in der G0-G1-Phase und Einer Abnahme der S-Phase führte. Die Niveaustufen der Bcl-2 und Bcl-xL-Expression herunterreguliert, während Konzentrationen von BAX Expression und Caspase-3 gespalten sterben, -8 und -9 gerechnet wurden erhöht. CD44 Sturz haft shRNA inhibierten sterben Zellproliferation und induzierte Zellapoptose war darauf schließen Lässt that sie als therapeutische Intervention with the Anti-Überlebens / pro-apoptotische Maschinen in Menschlichen Dickdarmkrebs used Werden könnten. 65

Fokaladhäsionen

Focal Adhesion Kinase (FAK), ein entscheidender Vermittler von Integrin und Wachstumsfaktor-Signalisierung, ist ein Neuartiges und vielversprechendes Ziel für Krebstherapie sterben. FAK Liegt Innerhalb fokalen Adhäsionen, sterben Kontaktpunkte between der extrazellulären Matrix (ECM) und Zytoskelett Sind, and a erhöhte Expression der Kinase Wurde MIT Krebszellmigration, Proliferation und das Überleben Verbunden. 66 Migration ist ein koordinierter Prozess, der Dynamischen Veränderungen des Aktin-Zytoskelett und mit fokalen Dessen Zusammenspiel Adhäsionen Verbunden ist. An der Vorderkante Eines wandernden Zelle Ist es Umordnung von Actin und ihre Befestigung ein fokalen Adhäsionen, sterben sterben sterben treibende Kraft, sterben für Bewegung Erzeugt. 67 Signaling Durch Die FAK-Src-Komplex spielt Eine Entscheidende Rolle bei der Bildung von Proteinkomplexen in fokalen Adhäsionen bei der Regulierung An die Aktin-Filamente befestigt sterben. Cortactin, Eine F-Aktin-assoziiertes Protein und ein Substrat- der Src-Kinase interagiert mit FAK Durch seine SH3-Domäne und der C-Terminalen Prolin-reiche Regionen von FAK. Wang et al. 67 zeigte that sterben Autophosphorylierung von Tyr (397) in FAK, sterben FAK-aktivierung Notwendig ist, nicht für Interaktion mit Cortactin sterben Erforderlich Krieg, Krieg jedoch wesentlich für Tyrosin-Phosphorylierung des zugehörigen Cortactin sterben. Bei fokalen Adhäsionen Würde Cortactin eine Tyrosinresten phosphoryliert Bekannt Durch Src phosphoryliert Werden. Die Tyrosinphosphorylierung von Cortactin und seine fähigkeit, with the Aktin-Zytoskelett zu Assoziieren gerechnet wurden im Tandem für sterben Verordnung der Zellbeweglichkeit erforderlich Wir. Zellmotilität Könnte Durch abschneiden der N-Terminalen F-Actin-Bindungsdomänen von Cortactin oder Durch Blockierung Tyrosinphosphorylierung (Y421 / 466/475 / 482F-Mutation) gehemmt Werden. Daruber Hinaus imitieren sterben Mutante Cortactin Phosphorylierung (Y421 / 466/475 / 482E) had Eine Reduzierte fähigkeit, mit FAK zu interagieren und Zellbeweglichkeit Gefördert. Die Förderung der Zellbeweglichkeit Durch Phosphorylierung Cortactin Mimik Auch Durch Verkürzen Wadenfänger N-Terminalen F-Aktin-bindenden Domänen gehemmt Werden Könnte sterben. Dies deutet darauf hin, that Cortactin fungiert als Brückenmolekül between Aktin-Filamenten und fokalen Adhäsionen. Die Cortactin N-Terminus assoziiert mit F-Actin, während sterben C-Terminus MIT fokalen Adhäsionen in Wechselwirkung Tritt. Die Tyrosinphosphorylierung von Cortactin Durch Die FAK-Src Komplex moduliert Wechselwirkung mit FAK Waden und Steigert Seinen Umsatz bei fokalen Adhäsionen Zellmotilität zu Fördern. 67

Klinische Überlegungen

Eine Reihe von Zelladhäsionsmolekülen Haben nun als klinische Indikatoren eingestuft Werden, und Es Gibt EINEN Klaren Trend, sie für sterben Prognose oder Diagnose zu Verwenden. Die Anzahl der Studien sterben this Moleküle als Biomarker Sind Legion zu identifizieren und nicht Gründlich hier überprüft Werden Können. Einige rechtzeitige examples Sind Wie folgt: Der TJ Transmembranprotein Claudin-7 Status als prognostischer Indikator in invasive duktale Karzinom der Brust 68 und ist ein Kandidat Ausdruck Marker zur Unterscheidung chromophobe Nierenzellkarzinom von Ande Nierentumorsubtypen erreicht hat, einschließlich morphologisch der ähnlich Onkozytom. 69 daruber Hinaus verringerten Sich Claudin-7 mit Einer Hohen Tumorgrad bei Prostatakrebs korreliert 70 und ist in der Lage, Expression von Prostata-spezifischen Antigene zu regulieren sterben. 71 If potentielle Ziele für Eine Therapie unter Berücksichtigung Claudin-1 Wurde als Krebsinvasion / Metastasierung Suppressor addition to Wadenfänger verwendung als prognostischer Indikator und potentielle Arzneimittelbehandlungsziel für Patienten mit Lungenadenokarzinom handeln gefunden. 72 E-Cadherin und Vimentin Haben Nonne prädiktive Marker der ergebnisse bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs Behandelt mit Erlotinib beschrieben Worden. 73

Epithelial-mesenchymale Transition

Zellmotilität

Ein wesentlicher Faktor für metastatische Charakter von Krebszellen Gestaltung sterben Liegt in ihrer Beweglichkeit zu verbessern. Zellmotilität und Migration ist entscheidend für sterben normale Entwicklung und is a Hauptkomponente der Organogenese, Entzündung und Wundheilung. Jedoch Änderungen in den Signalwegen Wadenfänger Verordnung lenken can pathologischen Tumorzellinvasion und Metastasierung Führen Prozesse der sterben.

Die Entwicklung und das Fortschreiten der Zellbeweglichkeit Wird Durch Eine Folge von spezifischen biophysikalischen, voneinander Abhängige Prozesse orchestriert Denen Zytoskelett Modifikationen, Änderungen in Zell-Substrat—Hafteigenschaften und Veränderungen in der extrazellulären Matrix. Als Reaktion Auf einen Reiz, Wird Eine Zellpolarisations Beginnen und erstrecken Sich Vorsprünge in der RICHTUNG der 74 Wanderung, sterben Durch den Vorsprung des Lamellipodien und / oder Filopodien, Angetrieben Durch Aktin-Polymerisation und Filamentdehnungsverstärkungsmittels mit Häufig assoziierte Membran kräuseln mit Verlängerung der Vorderkante entsteht, 75, sterben Dann den Zellkörper erstreckt erzeugen neue, distale Klebestellen. Følgende Vorsprung Wird Adhäsion between Zelle und Substrat- an der Vorderkante erreicht, weitgehend von Integrinrezeptoren und nicht-Integrin-Rezeptoren sterben Bindung eine Spezifische extrazelluläre Matrixproteindomänen eingeleitet. 74. 76 Anschließend erfolgt Aktomyosin-vermittelte Kontraktion der Zelle mit resultierende Vorwärtsbewegung des Zellkörpers, von kontraktilen Kraften initiiert eine oder nahe der Vorderkante Erzeugt Wird, Verbunden mit der ablösen Hinterkante Von dem Substrat-. Daruber Hinaus Sondert Migration von Zellen sterben, sterben sterben extrazelluläre Matrixproteine ​​erforderlich Wir Proteasen so zu brechen EINEN Weg für sterben vorrückenden Zelle bereitstellt.

war zu Zellbeweglichkeit / Migration, with the DAMIT einhergehenden VERLUST von epithelialen Eigenschaften und verstärkung Eines wandernden und mesenchymalen Phänotyp Mehrere Moleküle gerechnet wurden als mit wichtigen Rollen identifiziert in den Signalprozessen zu spielen. SOMIT Stellt der erwerb Einer mesenchymalen artigen Zelle Phänotyp Eines der WICHTIGSTEN Merkmale der Entwicklung von Metastasen bei den Meisten Karzinome.

Mechanismen der EMT

There is immer mehr anerkennung, sterben Dass Ablösung und Austritt von Zellen aus dem Primärtumor imitiert den Entwicklungsprozess als epithelialmesenchymal Übergang Bekannt (EMT) (Abb. 3), ein dynamischer Prozess polarisierten Epithelzellen ermöglicht, Mehrere Biochemische und morphologische Veränderungen zu Durchlaufen, so that sie zu EINEN mesenchymalen Phänotyp mit erhöhter wandernde und invasive Fähigkeiten übernehmen. 77-80

Schematische Darstellung von EMT / MET-Effektoren of this Prozesse zeigt; Dissoziation / Assoziation von Zell Adhäsionen zu Zelle zusammen mit charakteristischen Marker Entweder epithelialen oder mesenchymalen Zellen.

Initiierung des Prozesses des EMT Sehen bringt den Verlust der Zell-Zell-Adhäsionen; Aktivierung von Transkriptionsfaktoren; Veränderungen in der Expression von spezifischen Zelloberflächenproteine; Umstrukturierungs- und sterben Expression von Cytoskelettproteinen; und Produktion von ECM-abbauenden enzymen. Folglich geht der Verlauf der EMT Eine verschiebung der charakteristischen Morphologie und Genexpressionsmuster von Epithelzellen in den erwerb Einer charakteristischen mesenchymalen, wandernd Phänotyp Führt. 81. 82

EMT Progression

Epithelzellen stellen Eine stark polarisierten Morphologie, eng ANALYTICA Verbunden Durch Zell-Zell-übergangen in Formular von TJ, AJ, Desmosomen und GJ. VERLUST of this interzellulären Organische Verbindungen Stellt EINEN Kritischen schritt bei der EMT so that für physikalische Ablösung von Krebszellen aus dem Primärtumor. SOMIT EMT Wird Durch Die Kombinierte VERLUST von Epithelzellen Kreuzung-Proteine ​​charakterisiert, einschließlich E-Cadherin, &# X003b1; Catenin, Claudine, Occludin und ZO-1, Eine erhöhte Expression von mesenchymalen Marker, Wie zB N-Cadherin, Vimentin und Fibronectin, Eulen sterben Reorganisations des Zytoskeletts, sterben zusammen Führt zum Verlust der apikal-basalen Zell Polaritäts- und das ERREICHEN Eines spindelförmige Morphologie. 77. 83

Verlust der Expression des cellcell Adhäsionsmolekül E-Cadherin ist ein charakteristisches merkmal von EMT in der Entwicklung und im Verlauf von epithelialen Tumoren invasiv, metastatischen Krebserkrankungen. Der Verlust der E-Cadherin Wird im Allgemeinen mit Einer verstärkung der Expression des mesenchymalen Cadherin, N-Cadherin in Vielen Krebsarten zusammenfallen gesehen; dieser «Cadherin-Schalter» wird als Notwendig erachtet, um für Tumorzellen invasive Eigenschaften zu gewinnen, und is also ein merkmal von EMT. 39

Es ist offensichtlich aus Jüngsten Studien den, sterben EMT-induzierende Signale Sind, Teilweise Durch Wachstumsfaktoren initiiert, einschließlich Hepatocyten-Wachstumsfaktor (HGF), epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) und der transformierende Wachstumsfaktor &# X003b2; (TGF&# X003b2;). This induzieren nachgeschaltete aktivierung Einer Reihe von EMT-induzierende Transkriptionsfaktoren einschließlich Schnecke, Slug, Twist und Zinkfinger-E-Box-Bindung homeobox 1 (ZEB1). 81. 84-86

EMT Biomarkers

Eine Reihe von Biomarkern für gerechnet wurden EMT Nützliche Indikatoren zu sein (Tabelle 1). Gefunden.

Biomarkers von EMT.

E-Cadherin

Wesentlich ist, Dass Schwächung der Zell-Zell-Adhäsion AUFTRITT Zellen zu erlauben zu Werden motile und metastasieren and a Änderung in den Hafteigenschaften der Zellen ist ein notwendiges Element des metastatischen Prozesses. Zelladhäsionsmoleküle (CAMs) regulieren Zell-Zell- und Zell-Matrix-Haftung und Werden in schnell allen Stadien der Metastasierung beteiligt DAHER Veränderungen in Normalen Niveaustufen von CAMs Wie E-Cadherin Wird in der Tumorprogression merkbar sein. E-Cadherin Ist ein Mitglied einer Familie von Ca2 + abhängigen CAMs, bestehend aus intrazellulären, extrazellulären und Transmembrandomänen. This Domänen spielen Eine lebenswichtige Rolle bei der zellulären Erkennung während der Morphogenese und Entwicklung und Sind Verantwortlich für sterben Zell-Zell-Adhäsion 87 SOMIT Eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Gewebeintegrität zu halten. E-Cadherin und seine Adhäsionskomplexes spielen Eine Wesentliche Funktion bei der Adhäsion von Brustkrebszellen, bei der Kontrolle der Tumorprogression und Metastasierung beteiligt. Mitglieder des Komplexes, beispielsweise &# X003b2; Catenin, wirken als Regulatoren der Zelladhäsion, und Auch der Zellsignalisierung und sterben Transkriptionsregulation. 88 Studien, sterben Expression von E-Cadherin zu erforschen und sterben &# X003b1; Catenin in Tumorgeweben Haben that der VERLUST Beider Moleküle gezeigt, Ist An einem erhöhten Invasivität von Tumorzellen gebunden. 89 Der Nachweis hierfür kommt aus in vitro und in vivo Studien, sterben zeigen that sterben E-Cadherin-Expression invers DM motile Mit und invasiv verhalten von Tumorzellen und Auch mit Metastasen bei Krebspatienten korreliert. 90 Weitere Studien Haben Ergeben, sterben that Relokalisierung von &# X003b2; Catenin An den Kern korreliert mit der Erfassung des mesenchymalen Phänotypen, 91. 92 und ist mit DM Verlust der E-Cadherin-assoziiert. This Verringerung der Zelloberfläche E-Cadherin bewirkt, sterben Dass Zellen empfänglich für Einleitung EMT sein sterben. 93 Zahlreiche Berichte Haben gezeigt, that E-Cadherin Eine Rolle in Meningiomen, Tumoren des Zentralen Nervensystems spielt; mit upregulation und nukleare Lokalisierung von &# X003b2; Catenin in 60% der anaplastic memingiomas. 94

Transkriptionsfaktoren bei EMT

Wichtige Transkriptionsfaktoren in EMT merkbar erwiesen, da sie sterben Regulierung der E-Cadherin-Expression, Sind Schnecken (SNAI1), 95 Zeb-1 85 und Twist beeinflussen. 96. 97 ist wichtig, Schnecke Wurde Durch Bindung direkt einen Zwei proximalen E2-Boxen als mit Eine Bedeutende Rolle bei der Differenzierung von Epithelzellen in mesenchymalen Zellen während der Embryonalentwicklung 98. 99 mit Schnecken Bewirkung der Herunterregulation von E-Cadherin-Expression identifiziert des E -Cadherin-Promotor. 84 100 Es Hat sich gezeigt, sterben Dass Schnecke und E-Cadherin-Expression invers in Plattenepithelkarzinomen 101 und Brustkrebs korreliert Sind. 102 Snail reprimiert Auch Expression von Genen, sterben tight junction Komponenten Wie Claudinen und Occludine sterben. 103

Die Helix-Loop-Helix-Transkriptionsfaktoren Protein Twist is also ein Schlüsseltranskriptionsfaktor in EMT und ist Dafür Bekannt, EMT Mechanismen auslösen möglicherweise Durch Die Regelung des E-Cadherin zu N-Cadherin-Schalter. Es ist nicht bekannt, ob E-Cadherin-Expression jedoch direkt von Twist verdrängt Werden Kann, Gezwungen N-Cadherin-Expression übt EINEN beherrschenden einfluss über E-Cadherin in Brustkrebszellen. 104 105 Ähnlich Expression von N-Cadherin in Normalen Epithelzellen Führt Herunterregulation von E-Cadherin-Expression. 104 Arbeiten ein Glioblastom (GBM) von Mikheeva et al. 106 Hut gezeigt that TWIST1 Fördert GBM Invasion Durch Anregung von mesenchymalen molekularen und zellulären Veränderungen. This Studie zeigte jedoch, that this WIRKUNG Auf einen Cadherin-Schalter als Eine Verringerung der Mengen eine E-Cadherin und daraus following Zunahme in N-Cadherin nicht angewiesen Krieg nicht mit TWIST1 Überexpression Erfolgen.

Dennoch viele der Gene Durch TWIST1 in GBM Zellinien reguliert diejenigen Spiegel, der es in Krebsmetastasen reguliert, mit der von TWIST1 vermittelten EMT in Karzinomen Gewisse Überlappung vorschlägt sterben. 106 In der Arbeit auf Medulloblastom, Beweise für Eine Bedeutende Rolle für EMT Wurde mit intermittierender hypoxischen bedingungen im Tumormikromilieu gesehen. 107 Hypoxie Wird als Faktor in sterben Überexpression des Urokinase-Plasminogen-Aktivator (uPA) und sein Rezeptor (uPAR) mit Überexpression Fördern uPAR-vermittelte Überleben Signalisierung in Verschiedenen Krebsarten beteiligt anerkannt. 108 Ebenso Hypoxie / Überexpression von uPAR in Krebszellen Fördert EMT und SOMIT Invasivität und Metastasierung. Die Studie von Gupta zeigten Auch that, WENN Medulloblastom Zellen intermittierenden Hypoxie Ausgesetzt Sind this Verschiedenen molekularen und phänotypischen Veränderungen, mit EMT initiiert sterben, als Zellsignalmoleküle Vimentin, N-Cadherin, Schnecke in Diesen Medulloblastom Zellen überexprimiert mit Einer Reduktion in der epithelialen Marker sterben ZO-1 und E-Cadherin.

EMT bezogene factors

Bone Morphogenetic Protein (BMP7)

Zahlreiche Signalwege Sind in der Einleitung der EMT, insbesondere Eine Rolle, TGF-&# X003b2; 1 Wurde in renale tubulare Epithelzellen als potenter Initiator EMT identifiziert, 109 und available in Krebszellen stimulierenden Zellinvasion und Metastasierung. Allerdings 110 Wurde berichtet, Dass ein Mitglied der TGF-&# X003b2; -Superfamilie, Knochen-morphogenetischen Protein 7 (BMP-7) kehrt TGF-&# X003b2; induzierte EMT Durch Induktion von E-Cadherin. 111 Tatsächlich BMP-7 Wurde Durch Die Erhaltung des epithelialen Phänotyps Brustdrüse epithelialen-Homöostase im Menschlichen gezeigt zu regulieren. 79 In ähnlicher Weise Führt Eine Abnahme der BMP-7-Expression in Menschlichen Brustkrebs auf den Erwerb eines Knochens metastasiertem Phänotyp, 79 mit Einems VERLUST von BMP-7 mit Einems invasiven und motile mesenchymalen Phänotyp assoziiert Sind, in PC-3 Prostata-Krebszellen. 112 daruber Hinaus Systemische Verabreichung von rekombinanten BMP-7 ein Mäuse mit schwerer Nierenfibrose Würde in Umkehrung der EMT mit der Reparatur der beschädigten Epitheliale Strukturen 111 als BMP-7 Wirkt führte TGF- umkehren&# X003b2; 1 induzierte EMT von E-Cadherin in Nierenzellen upregulating. Verbunden DAMIT, BMP Mitglied Technologien Wachstums und Differenzierungsfaktor 9 (GDF-9) Wurde sterben Invasivität von PC-3-Zellen gezeigt zu Fördern zusammen mit Einer Induktions in der Expression von Genen, einschließlich SNAI1, RhoC, ROCK-1 und N-Cadherin, während das Niveau von E-Cadherin zu reduzieren. So ist in PC-3-Zellen, GDF-9 Signalisierung über ALK-5, Fördert sterben Zell Invasivität über ein komplexes Signalisierungsnetz gemeinsam EMT auszulösen Arbeiten, DAMIT in der Aggressivität und das Fortschreiten von Prostata—Krebszellen unterstützen. 113

Matrix-Metalloproteinasen (MMPs)

Die Matrix-Metalloproteasen (MMPs) Sind ein Wichtiger bestandteil der Zellinvasion der Lage, Eine Reihe von extrazellulären Matrixproteinen abbauKrebsZellen ermöglicht Migration und eindringen sterben. In epithelialen Ovarialkarzinom TGF&# X003b2; und EGF wirken als Induktoren der MMP2 Produktion und zur Aufgabe Verbesserung der Zellbeweglichkeit, 114, während bei Brustkrebs is also Eine Hochregulation von MMP-9. 115

Bei der oralen Plattenepithelkarzinomen Snail und Slug zu Sehen Sind als Regulatoren der TGF handeln&# X003b2; getriggerten EMT, mit Schnecke MMP2 und MMP9 EMT initiieren upregulating; während Schnecken HALTEN Durch Stimulierung MMP9 Ausdruck längerfristig EMT sterben. 116 Die MMPs nicht nur in Funktion Membran / Matrix-Degradation, Sondern in der Zelladhäsion Auch beteiligt Sind. Die treatment von MCF-7-Zellen mit MMP7 ergebnisse in E-Cadherin-Spaltung Eine 80 kDa-Fraktion erzeugen sterben im Serum und Urin von Krebspatienten nachweisbar ist, und als Biomarker Wurde vorgeschlagen. 117 Ebenso Erscheint MMP9 das TJ Molekül Occludin (Persönliche Mitteilung) zu spalten.

Epithelial Protein Lost in Neubildungen (EPLIN)

Das Zytoskelett-Protein EPLIN Wurde als Schlüsselmolekül Verbindet sterben Cadherin-Catenin-Komplexes zu F-Actin und Stabilisieren der Zona Adherens in MDCK und DLD-1-Zellen identifiziert. 118 Es ist ein Aktin-Vernetzungs-Protein, das Aktin in den Zellen und bündelt stabilisiert Filamente des Zytoskeletts sterben. DAMIT hemmt EPLIN Protein Zellmotilität und gefunden Wurde, in Einer Reihe von oralen, Brust- und Prostatakrebs-Zelllinien nach unten reguliert Werden. Forced Expression von EPLIN im EPLIN-&# X003b1; negativen Brustkrebszelllinie, MDA MB-231 Wurde sterben Migration und Invasion in Diesen Zellen so Ihre REDUZIERT zu reduzieren gezeigt Aggressivität. 119 In Gleicher Weise Überexpression von EPLIN in den PC-3-Zelllinie Führt zu Einer Verringerung in Sowohl in vivo und in vitro Wachstumspotential zusammen mit Einer Verringerung der Zell Invasivität und sterben fähigkeit zur extrazellulären Matrix haften sterben. 120

SOMIT Werden EPLIN Könnte als Tumor-Suppressor zu wirken gesehen. Recently, Biochemische und Funktionelle Beweise EPLIN als negativer Regulator von EMT und Invasivität in Prostatakrebszellen exponiert. Der Nachweis Würde zu zeigen, zeigte Sich, Dass ein Herunterregulieren der EPLIN stört erheblich Epitheliale Strukturen initiiert Aktinzytoskelett Umbau Gesetz über die EPLIN verbindung between Aktin-Filamenten und &# X003b2; Catenin, Wirkt Sich Explizite Genexpressionsprofile und Löst Eine pro-EMT-Programm. 121

Ein großer Teil der Energie in den Wurde fokussiert Letzten vier Jahrzehnten ein Mechanismen EMT / MET regeln molekularen Aufklärung der der, da sterben Konzepte von Hay haben keinen Einfluss auf (1968) Definiert gerechnet wurden. 122 Evidence Hat sich herausgestellt that der Prozess von EMT Kann in drei verschiedene Untertypen klassifiziert Werden; Typ 1 mit der Implantierung, Embryobildung Verbunden Sind, und sterben Organentwicklung; Typ 2 EMT mit der Wundheilung assoziiert, Geweberegeneration und Organfibrose und Typ 3 EMT, sterben in Tumorzellen in BEZUG auf das Tumorwachstum und Tumorprogression, auftretende in den Zellen entsteht, sterben Durch epigenetische Veränderungen in Genen gegangen Sind, sterben Dass Anstiftung von lokalisierten Tumoren unterstützen. Viele Forscher Haben herausgefunden, sterben Dass Prinzipien des Karzinoms EMT, um Ihre Studien anwendung im Deschamps nun der Tumorzellinvasion in Verschiedenen Krebsarten und geortet mit EMT in BEZUG auf das Tumorwachstum und sterben Metastasierung speziell® im zusammenhang viele der Gene geholfen Hut sterben. Weiterhin Studien Werden hoffentlich Deutlich mehr Informationen liefern, sterben molekularen Mechanismen, sterben zur EMT fahren, in BEZUG auf sterben wirkungen von EMT auf Progression von Karzinomen und möglicherweise neue Ansätze und Ziele sterben Bieten sterben Meisten tödlichen charakteristisch tumorigenesis-Metastasierung zu verhindern.

Angiogenesis und Lymphangiogenese in der Krebsmetastasierung

Einführung in die Angiogenesis und Lymphangiogenese

Das Wachstum neuer Blut- oder Lymphgefäße aus BEREITS bestehenden Gefäßen (der Prozess der Angiogenese oder Lymphangiogenese) ist von wesentlicher bedeutung in der physiologischen EREIGNISSE Wie Fortpflanzung, Entwicklung, Wundheilung und Immunität. Jedoch Ungleichgewicht oder Manipulation of this wesentlichen Prozesse Wird in Einer Reihe von Krankheitszuständen und this Prozesse Werden Häufig in der Tumorprogression und Metastasierung beteiligt gesehen. 123 124

Angiogene und lymphangiogenetische Cascade

Die angiogenen Prozess Besteht Aus einem komplexen mehrstufigen Kaskade aus, sterben fest Durch das Gleichgewicht Einer Anzahl von pro- und anti-angiogene factors reguliert Wird. Die Tumorzellen Häufig of this Gleichgewicht zugunsten der Blutgefäß-Produktion Durch Sekretion von pro-angiogenen factors Spitze Wie in Abb zusammengefasst sterben. 4. Die herstellung von angiogenen factors von Einer Quelle Gewebe oder Tumor binden ein und aktivieren Endothelzellen Eines Blutgefßes benachbart Sind. Nach der aktivierung Beginnen Endothelzellen Enzyme zu Produzieren sterben, sterben auf der Basalmembran des Blutgefäßes brechen Schaffung winzigen Porens. Endothelial Zellen Dann Durch this Porens, in RICHTUNG des angiogenen Quelle wuchern und migrieren, EINEN Mechanismus, der Eine vielzahl von Adhäsionsmoleküle Beinhaltet Bewegung des Neuen Blutgefäßes in RICHTUNG der Quelle zu unterstützen und Auch sterben herstellung von Verschiedenen enzymen, Wie Matrixmetalloproteinasen, bei der Spitze sprießen , this Bewegung Durch Die extr zu erleichtern&# X003b1; -cellular Matrix. Endotheliale Zellen des Neuen Behälters Durchlaufen Dann Eine Röhrchens Bildungsphase, Wobei this Zellen ein Rohr rollen Artige Struktur vor der errichtung Eines Blutgefäßes Schleife between der Quelle und DM bestehenden Behälter zu Bilden. Schließlich Wird Strukturelle Stabilisierung of this Schleife Durch setting zusätzlichen Zelltypen erhalten Werden, Wie glatte Muskelzellen, der Unterstützung Gefäß- bereitstellung und den Blutfluss zum angiogenen Quelle ermöglicht. 125

Zusammenfassung der WICHTIGSTEN Schritte in der angiogenen Kaskade beteiligt

Während das Gefäßsystem und Lymphsystem Strukturell Unterschiedlich Sind, Prozess der Angiogenese Ähnlichkeiten der Prozess der Lymphangiogenese Aktien mit sie. New lymphatischen Gefäßwachstum Kann Durch Eine vielzahl von factors, Wie beispielsweise Mitglieder der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) -Familie (zB VEGF-C und VEGF-D), Austrieb neuer Gefäße und Proliferation von lymphatischen Endothelzellen induzieren, stimuliert Werden (LEC) 126 sterben 127 ein Elle Verfahren, das, ähnlich Wie Angiogenese, Durch metastasierende Tumorzellen used Wird. Key angiogenen und lymphangiogenetische factors Sind in der Tabelle 2 zusammenfasst.

Key angiogenen und lymphangiogenetische factors.

Potenzial von Angiogenese und Lymphangiogenese in Krebsmetastasierung Targeting

Während Lymphangiogenese und Angiogenese in zahlreichen physiologischen Prozesse wesentlich Sind, Sind sie available in Krankheitszuständen Häufig beteiligt, sterben Progression von Krebs und Metastasen im Besonderen.

Angiogenesis und Anti-Angiogenese-Strategien in der Krebs

Die bedeutung der Angiogenese in Fortgeschrittenen Tumorentwicklung ist seit Vielen JAHREN Bekannt. Ohne Ihre Eigenen Gefäße, Sind Tumoren nicht in Einer über Lage der Größe von ca. 23 mm zu wachsen und Sich Durch ihr Vertrauen auf Einfache Diffusion Begrenzt erforderlichen Ressourcen erhalten. 3. 128 Um stirbt zu überwinden, oft Krebszellen bestimmte factors absondern Wachstum neuer Blutgefäße in den Tumor (Tumorangiogenese) zu Fördern. This Neuen Blutgefäße liefern sterben erforderlichen Ressourcen für Fortgeschrittene und die rasche Entwicklung des Tumors und stellen Auch Eine Direkte verbindung Dem Gefäßsystem des Tumors MIT, sterben Erleichterung des Metastasierungs in of this system und Gewinnung: Rund um den Körper.

There is Eine Reihe von factors, sterben Nachgewiesen gerechnet wurden, Angiogenese, Wie den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) und Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) und sterben bedeutung von Tumor-Angiogenese in Erleichtern Fortgeschrittenen Tumorwachstum und Metastasierung, Forschung in wirksame Ausrichtung gegeben zu verbessern der Tumor-Angiogenese hat verschiedene Strategien in der Wissenschaftlichen Gemeinschaft, den Einsatz zu stören oder blockieren Wachstum neuer Blutgefäße zur Entwicklung Tumor ein Schlüsselbereich von Interesse gewesen.

VEGF ist Vielleicht Einer der bekanntesten und Angiogenese Regler bis heute etabliert und ihre Wichtige Rolle bei der Angiogenese gegeben hat es große wissenschaftliche Studie unterzogen Worden. Die VEGF-Familie Selbst aus mehreren Mitgliedern Besteht sterben Durch Eine Anzahl von VEGF-Rezeptoren signalisieren, jedoch Erscheint das Haupt Angiogenese Regulator in der Normalen Physiologie und Krebs VEGF zu sein (auch als VEGF-A Bekannt) und der VEGF-Rezeptor-2 ( VEGFR- 2 oder FLK). 129. 130 Frühe Forschung Gegründet, um bedeutung von VEGF in Endothelzellen-Proliferation und das Überleben und seine fähigkeit, sterben Angiogenese unter verwendung von in vitro-Modelle zur Förderung der Regulierung sterben. 131 Ihre Wichtige Rolle bei der Tumorangiogenese, Spezifisches Targeting von VEGF Signalgebung bei der Entwicklung anti-angiogenen Therapie Einer der WICHTIGSTEN Wege gegeben Worden. Eine solche Strategie Würde eingesetzt, um sterben Entwicklung und sterben verwendung Eines VEGF neutralisierenden antikörper Bevacizumab bezeichnet (auch als Avastin Bekannt). This Therapie Wurde für den Einsatz in Einer vielzahl von Krebsarten, Wie nicht-Plattenepithel nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Dickdarmkrebs Zugelassen. 130 wissenschaftliche Forschung in den Nutzen von Bevacizumab ist noch nicht abgeschlossen, Mit Studien zu prüfen und das Potenzial von Bevacizumab in additional Krebsarten Wie epithelialen Ovarialkarzinom zeigt, weh Studien viel versprechende Frühere ergebnisse erbracht HABEN. 132

HGF ist ein weiteres potentielles Ziel für treatment von Tumorprogression und Angiogenese sterben. Die Rolle von HGF in EINEN Beitrag zur Krebsprogression Wurde in der Literatur gut belegt. Dies ist im Wesentlichen auf fähigkeit von HGF pro-metastatischen Eigenschaften zu Fördern, Wie motogenesis, Morphogenese, Mitogenese und Angiogenese sterben. 133 HGF Hut sterben fähigkeit, Angiogenese zu verstärken Sowohl direkt als available in-direkt, Entweder Durch seine motogene oder morphogene WIRKUNG auf Endothelzellen oder Durch Ihre fähigkeit andere pro-angiogenen factors Wie VEGF und Seinem Rezeptor zu verstärken. 133. 134 Mehrere Frühere Studien in unsere speziellen Labors durchgeführt gerechnet wurden, für Ausrichtung HGF das Potenzial anti-angiogenen anwendung Westerwaldkreis.png sterben. HGF-Behandlung in vivo gefunden Wurde, um Expression von Tumor-Endothel-Markern (TEMs) in Tumoren von der Inokulation von PC-3 Prostata-Krebszellen in CD1 athymischen Nacktmäusen erhalten zu verbessern sterben. Jedoch sterben ZUGABE von NK4, ein HGF-Antagonist zur treatment Könnte sterben Höhe of this TEMs in den Tumoren zu verhindern. Ähnlich 135, in Einems Brustkrebs in vivo Modell HGF-Behandlung Wurde gefunden Gefäßbildung in Tumoren zur Aufgabe Verbesserung Heynckes aus MDA-MB-231 Inokulation in CD1 athymischen Nacktmäusen unter verwendung von immunhistochemischer Färbung (IHC) Analyse von Tumorgewebe zur Folge hat. Im Einklang mit Wadenfänger Rolle, sterben ZUGABE von NK4 wieder sterben verhindert Verstärkte Angiogenese in HGF Behandlungsgruppen gesehen. 136 In Beiden Studien HGF treatment verursacht Eine verbesserte Tumorentwicklung, während Mitbehandlung this Erhöhungen in das Tumorwachstum unterdrücken Könnte. 135. 136

Aufgrund Wadenfänger Beteiligung An den Prozessen der Angiogenese und der Tumorprogression, Inhibitoren zur cMET-Tyrosinkinase-Rezeptor von HGF gerechnet wurden als Behandlungsregime Entwickelt. Strategien Wie Foretinib, Eine orale Multi-Kinase-Inhibitor Eine vielzahl von Proteinen, einschließlich cMET und DM-VEGF-Rezeptor Entwickelt und Würden Targeting auf Ihre Wirksamkeit untersucht Werden. 137

Lymphangiogenese und Anti-Lymphangiogenese in Krebs

Der Bereich der Lymphangiogenese und das Potenzial des anti-lymphangiogenetische Therapien bei der treatment von Krebs Würde, ein wenig Durch Die Erforschung anti-angiogenen Strategien Über abgeschattet und den relativen Mangel ein pro-lymphangiogenetische Marker. Allerdings Hat sich in den Letzten 15 -20 JAHREN IDENTIFIZIERUNG von lymphangiogenetische Marker und Marker von lymphatischen Endothelzellen, Wie Lymphgefäß endothelialen Hyaluron-Rezeptor-1 LYVE-1 138 und den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor-3 (VEFGR-3) gesehen sterben. 139 Studien Wie this Sind im Verlauf of this Bereich der Forschung und demonstriert bedeutung in der Krebsmetastasierung Unterstützt Ihre.

Lymph-Metastasen Sind Häufig mit Einer Reihe von Krebserkrankungen in sterben Regionalen Lymphknoten Ersten metastasierenden. Die Bestimmung der Lymphknotenbeteiligung ist ein Wichtiger Faktor in der Aggressivität Eines bestimmten Krebs zu bestimmen, mit lymphatischen Metastasierung Häufig mit Einer schlechteren Patienten Aussichten zugeordnet ist. Rolle von VEGF-C und D in Mausmodellen untersucht hat das Potenzial of this factors Nachgewiesen Tumor Lymphgefäße verbessern und Metastasierung von Tumorzellen zu Fördern 140 Wissenschaftliche Forschung, sterben. 141. 142 Mit diesem Entsprechend Wurde Eine Reihe von Studien current Haben sterben Assoziation von lymphatischen factors Wie VEGF-C und D und der VEGFR3 Rezeptor mit Lymphknotenmetastasen und DM Überleben der Patienten berichtet. 143-145 Zusammengenommen this Studien bedeutung von Tumor Lymphangiogenese in Ausbreitung von Krebs und das Überleben und zeigen das Potenzial für anti-lymphatischen Therapien hervorheben, factors Wie VEGF-C, -D oder der VEGFR3 Rezeptor-Targeting, Krebs Ausbreitung zu begrenzen und zu sterben verbessern Überlebensraten.

Zusammenfassend halten Anti-Angiogenese und Anti-lympangiogenesis Therapien großes Potenzial in das ungelöste Problem der Krebsmetastasen zu bekämpfen und sterben Schlechten Überlebensraten bei Krebs Ausbreitung Verbunden. Forschung und Entwicklung von Arzneimittel besitzen auf diesem Gebiet gerechnet wurden bisher positive ergebnisse mit Therapien Wie Bevacizumab bei der treatment von Verschiedenen Krebsarten zu erhalten begonnen umgesetzt. Jedoch Resistenz gegen anti-angiogenen this Strategien Sind Möglich und DAMIT weitere Erforschung neuer und Mehrziel Inhibitoren der Angiogenese und Lymphangiogenese ist wichtig, in der laufenden Kampf gegen den Krebs zu verbreiten sterben.

Organspezifischen Metastasierung

Krebs Metastasen Sind für Mehrzahl der Durch Krebs verursachten Todesfälle sterben. Von einem Primärtumor zu Einems entfernten Ort und schließlich EINEN sekundären Tumor zu Entwickeln, Müssen Krebszellen along Einer Reihe von ANALYTICA verbundenen und aufeinanderfolgenden Schritte ablaufen, einschließlich Invasion Durch extrazelluläre Matrix, intravasation, das Überleben in den Kreislauf, Extravasation in Einem entfernten Ort, und progressive Wachstum ein of this Stelle. Das metastatische Elle Verfahren ist ein ineffizienter Prozess, bei DM sterben überwiegende Mehrheit der zirkulierenden Tumorzellen nicht in der Lage Sind, schrittweise einen entfernten Stellen wachsen. Eine Latenzzeit Kann between Versickerung von Krebszellen An einem entfernten Ort und Kolonisierung Führt schrittweise auf das Wachstum sekundären Tumoren existieren Eines. Ein Solcher Zeitraum Kann als ein paar jahren in Einigen Metastasen von Brustkrebs nach der Erstversorgung gesehen so lang sein, und es Kann auch so kurz Wie ein paar Monate bei Lungenkrebs sein, in der nach wenigen monaten sterben Diagnostizieren Einer Metastasierung schnell Entwickeln Können. Die Zelluläre Herkunft sterben inhärenten Eigenschaften des Tumors, Gewebeaffinitäten und Zirkulationsmuster bestimmen nicht nur sterben Stellen der Tumorausbreitung, Sondern Auch den zeitlichen Verlauf und sterben Schwere der Metastasierung zu lebenswichtigen organen. In addition to the oben genannten Aspekten der Metastasen, bestimmten metastatischen Zellen zeigen Gewebetropismus, lieber in bestimmten organen (Tabelle 3) zu wachsen. Bei Brustkrebs, beispielsweise Wirkt Sich Metastasierung Knochen und Lunge, und less Häufig in sterben Leber, das Gehirn und Nebennierenmark sterben. Obwohl sterben genetische und epigenetische grundlage of this metastatischen Eigenschaften noch Vollständig festgelegt Werden, der erwerb der fähigkeit, jeden schritt bei der Metastasierung beteiligt abgeschlossen Wird Angenommen, Durch Die Akkumulation von genetischen Mutationen und epigenetische EREIGNISSE Angetrieben zu Werden, sterben von in Einems Zellen erfassung Führen Kann metastasiertem Züge während des Prozesses EINEN sekundären Tumor zu Entwickeln.

Gemeinsame Metastasen bestimmter soliden Tumoren.

Die Organe meist Durch Metastasen angegriffen Sind Lunge, Leber, Gehirn und Knochen 146 (Abb. 5). Die Lungen Sind Die häufigste Ort von Metastasen für viele Primäre Tumoren. Es Besteht jedoch ein großer Unterschied in der Neigung Zwischen den Malignitäten. Es ist genau so Hoch wie 90% bei Melanomen bei der Autopsie. Die Lungen Dienen als erste Filter für Tumorzellen Durch den Blutkreislauf in bösartigen Tumoren verbreitet, Derens venösen Abfluss FLIESST direkt in sterben Longe. Die Tumoren der Hoden, melanoma, Osteosarkom, und Kopf-Hals-Tumoren Haben sterben Höchste Inzidenz von Lungenmetastasen. 146 Die Leber ist Eines der häufigsten Lokalisationen für metastasierte Erkrankung, für 25% aller Metastasen zu soliden organen ausmachen. 147 In the United States und Europa, Sind secondary Lebertumoren weit häufiger als Primäre Leber Neoplasmen. Im erwachsenen Patienten der Onkologie Sind Die metastasierenden Karzinomen, Adenokarzinomen von Denen der überwiegende Subtyp Meisten Sind, gefolgt von Plattenepithelkarzinomen und neuroendokrine Karzinome. Andere Tumorarten, sterben in sterben Leber metastasiert umfassen Melanome, Lymphome und Sarkome selten. Die häufigste Metastasierung ins Gehirn Tritt bei Patienten mit Lungen-, Brust-, Melanom-, Nieren-, und kolorektalen Tumoren. In 2700 Gefallene 148 vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York, Krieg sterben verteilung von Primärtumoren Wie folgt: 48% der Longe, 15% Brust, 9% melanoma, 1% Lymphom (Hauptsächlich Non-Hodgkin), 3% GI ( 3% Kolon und 2% Pankreas), 11% genitourinary (21% Niere, Hoden 46%, 5% Zervix, Eierstock 5%), 10% Osteosarkom, Neuroblastom 5% und 6% Kopf- und Halstumor. Sobald Metastasierung ins Gehirn diagnostiziert Wird, ist sterben mittlere Überlebenszeit der unbehandelten Patienten 12 mo. Knochenmetastasen Werden häufigsten bin in Prostata-, Brust- und Lungenkrebs gesehen, die sind Führende bösartigen Tumoren in der Weiblichen und / oder Männlichen sterben Höchste Inzidenz und Mortalitätsraten aufweisen. 149-151 Knochenmetastasen Führt meist zu Schweren Morbiditäten, sterben bis zum Tod der Patienten immer Bestehen bleiben, einschließlich Knochenschmerzen, Hyperkalzämie, Pathologische Fraktur, Kompression des Rückenmarks und DAMIT Lähmung. Im following Teil, wir den Prozess und molekularen Mechanismen der organspezifischen Metastasen mit Einems Schwerpunkt auf Knochenmetastasen im Allgemeinen überprüft.

Organspezifische Metastasen von primären Tumoren.

Metastasiertem Course, Routen und Schritte

In Einem Frühen Stadium Werden Krebszellen zu der primären Stelle Innerhalb der Grenze von bestimmten umgebenden Gewebe beschränkt. If disease fortschreitet, einige Krebszellen, da das Plan Ergebnis der genetischen / epigenetische Veranlagung, Umwelt-Interaktion / Stimulation, und in der Tat Kombination of this Elemente, Aggressiver geworden und Beginnen, sterben umgebende Struktur zu durchbrechen sterben sterben. This Zellen direkt in Würden Entweder das umgebende Gewebe eindringen, oder verbreiten über Lymph- und hämatogene Routen. Die Direkte Invasion Kann Ausbreitung von Krebszellen Führen Gewebe umgibt und Organe Nachbar sterben. Zum beispiel Kann sterben Lokale Invasion von Prostatakrebs, wirken Sich Auf die erektile Nerven, Samenbläschen, der Blase und des Mastdarms in der Nähe der Prostata. Die Lymph- und Gefäß- Routen unterscheiden Sich von Krebs zu Krebs nach Empfehlung: Ihren primären Standorten in der jedoch Häufig systemischen Ausbreitung von Krebszellen zu entfernten organen Führen, einschließlich Knochen, Lunge und Leber. Beispielsweise ist sterben Primäre Lymphdrainage der Prostata über den iliaca interna, perivesical, iliaca externa, Obturatoren und präsakralen Knoten. Der secondary Lymphdrainage umfasst sterben Leisten-, iliaca und par&# X003b1; -aortic Knoten. This Knoten Sind DAHER Toplagen, WENN man sucht nach den beteiligten positiven Lymphknoten. Aufrufe seit dem Ende des Letzten Jahrhunderts, Eine neue Technik, Sentinel-Lymphknoten-Dissektion bei Wurde der Erfassung, bereitstellung und Verwaltung von Lymphknotenbefall in der Krebstherapie und Entwickelt in Hollywood. Die Detektion Eines positiven Sentinel-Lymphknoten zeigt sterben notwendigkeit für Eine große Präparation von Lymphknoten der Betrieb während.

Sowohl Lymph- und hämatogene Gewinnung: Häufig auftreten, Selbst während der Frühen Stadien der Krankheit, und Sindh in Einer Grossen Mehrheit der Patienten sterben EINEN Fortgeschrittenen Krebs gesehen. Um festzustellen, ob Systemische Ausbreitung eingetreten ist oder nicht, ist heftig umstritten, ein Abschluss, sterben Auf einer vielzahl von factors abhängig ist, von der Art der Proben zu testen, Ort und zeitpunkt der Probenahme, Techniken, um Krebszellen aufzuspüren, äh sterben Auslegung des Vorhandenseins von Krebszellen oder Krebszellen in Einer Probe. Dennoch, Gehirn, Knochen, Lunge und Leber Sind Die Meisten führenden hämatogene Webseiten, sterben auf bestimmten soliden Tumoren. 152-155

Der Prozess der Metastasierung ist komplex und mühsam, sterben Mehrere Zellen, factors und Stufen umfasst. Während der Entwicklung und Progression von Primärtumoren, bestimmte Klone von Tumorzellen Wird sterben erforderliche genotypischen und phänotypischen Eigenschaften Selbst zu ermöglichen, mit der Lokalen Mikroumgebung zu interagieren. Zum beispiel losen Tumorzellen VEGF Angiogenese zu initiieren, Wodurch Blutzufuhr zu DM Tumor zu erhöhen sterben. Die Stromazellen Sind reiche Quellen von Proteinfaktoren sterben so Krebszellen direkt wirken, um das Wachstum von Tumoren und sterben Gewinnung: von Krebszellen zu fahren auf sterben. Auf der anderen Seite, Werden einige der Stromazellen abgeleiteten factors direkt induzieren SOMIT sterben Angiogenese, das Wachstum und sterben Ausbreitung von Einem aggressiven Tumor zu unterstützen. Ein gutes beispiel für diesen Strom&# X003b1; -abgeleiteten Proteinfaktoren ist Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF), ein Zytokin, von den Stromazellen sezerniert, die ist Gewinnung: von Tumorzellen beteiligt Angiogenese und in der sterben. 133 Unterbrechung der interzelluläre Adhäsion in den Tumor verursacht einige Tumorzellen aus der Tumormasse (Ablösung) sterben, Durch this Zellen sterben extrazelluläre Matrix Durch, gefolgt abzulösen eindringende, ein Prozess sogenannte Invasion, sterben die Motilität umfasst, Migration von Tumorzellen und Durchbruchs der extrazellulären Matrix sterben . Einige Tumorzellen Werden Blutgefäße eindringen und sterben so Zirkulation eintritt (intravasation) sterben. Von diesem Punkt Bewegen Sich this Tumorzellen aus dem primären Standort Entfernt und zirkulieren im Blutkreislauf, wo sie Würden Widerstand Durch das Immunsystem und sterben mechanischen Belastungen des Blutflusses begegnen. Einige Tumorzellen Wird schließlich überleben und ein Elle Verfahren übernehmen, um den Blutkreislauf abgegeben, Wie Extravasation Bekannt, bei DM Zellen anhaften und das Blutgefß eindringen wieder (Eine virtuelle Umkehrung des intravasation Prozess). Once sterben Tumorzellen aus dem Kreislauf entweichen, sie Müssen, um zu überleben und schließlich EINEN sekundären Tumor an der other Seite, in diesem Fall in Knochen Entwickeln. Of this Komplexe Prozessdurcheinander Auch sterben Integration von mehreren factors und EREIGNISSE, Wie Invasion von Tumor, Angiogenese und sterben Interaktion between Tumorzellen und der Lokalen Mikroumgebung An einem entfernten Ort / Orgel.

Metastasierung Regler

Die Light + Building, in Beziehung und sequenzielle Mehrstufen der Metastasierung erfordern bestimmte Transformationen von Krebszellen in Jedem schritt von primären Standort metastasierendem Ort. Zahlreiche Gene und Moleküle gerechnet wurden in diesem Dynamischen und anpassungsfähige Entwicklung von metastatischen Krebszellen, einschließlich Suppressoren und Promotoren der Metastasierung beteiligt, sterben Genetisch oder epigenetisch den Exigences bei Jedem schritt entsprechend Geändert Werden Kann. Initiieren factors for the Tumorprogression und Metastasierung Sind entscheidend und wesentlich, insbesondere für Dissoziation und Invasion sterben, sterben Krebszellen erlauben primären Standorten zu Verlassen. Die Gene sterben this aktivitäten bestimmen gerechnet wurden als Metastase Einleitung Gene Definiert. 156 157 This Gene könnten Zellbeweglichkeit, Epitheliale mesenchymale Transition (EMT), extrazelluläre Matrix-Abbau, Angiogenese oder Umgehung des Immunsystems Fördern. Zum beispiel Wird Durch EMT Entwicklungsprogrammen vermittelt, sterben unter der Kontrolle von anomalen regulierten Transkriptionsfaktoren Sind, Wie TWIST1, Snai1 und Snai2 (auch als Slug Bekannt). Andere factors der Invasion Sind Komponenten und Modulatoren bestimmter Wege, sterben Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF), VEGF und ERK Wege. Metastatische Wachstum Wird Auch Durch Unterdrückung von nicht-kodierenden RNAs Wie miR-126 und miR-335 in Brust- und Magenkarzinomen initiiert sterben. 158. 159 Einige der factors, sterben Einleitung Zellen transformiert ermöglichen das umgebende Gewebe einzudringen and a unterstützende Stroma anziehen erleichtern sterben Gewinnung: von Krebszellen und weiterhin wahrscheinlich sterben, stirbt zu tun, Once Krebszellen Entfernte Gewebe einzudringen. Aus diesem Grund can einige Prognose Signaturen Einer Malignität Auch als Signatur used Werden Metastasen vorherzusagen. 153

Metastasierung Suppressor-Gene Werden Durch Ihre fähigkeit Definiert, sterben Metastasierung bei der metastatischen Jedem schritt Kaskade zu Hemmen. This Metastasen-Suppressor-Gene Hemmen Metastasierung von Krebszellen in vivo, ohne Tumorigenität blockieren sterben. Bisher gerechnet wurden einige Metastasierung Suppressor-Gene identifiziert, Wie nonmetastatic Gen 23 (NM23), Kangai 1 (KAI1), KISS1, Mitogen-aktivierte Protein-Kinase-4 (MKK4), Brustkrebs Metastasierung Suppressor 1 (BRMS1), Rho GDP-Dissoziation Inhibitor 2 (RhoGDI2), Cofaktor erforderlich Wir für Sp1 Transkriptionsaktivierung Untereinheit 3 ​​(CRSP3) und Vitamin D3 upregulated protein 1 (VDUP1). Deregulation of this Metastasen-Suppressor-Gene in Würde Gewissen soliden Tumoren Informationen angegeben. 160-162

«Seeds» und «Boden» Übersprechen between Krebszellen und der Mikroumgebung während Knochenmetastasen

Knochenmetastasen Wurde als Entweder osteolytischen oder osteoblastische gekennzeichnet. This Klassifizierung Stellt tatsächlich Zwei Extreme Eines Kontinuums, in der Dysregulation des Normalen Knochenumbauprozess Auftritt. Die Patienten can Sowohl osteolytischen und osteoblastischen Metastasen oder gemischte Läsionen Haben Beide Elemente Enthalten. Die Meisten metastatischen Knochentumoren von Brustkrebs Haben Überwiegend Osteolysen. Im gegensatz dazu Sind Metastasen von Prostatakrebs Überwiegend osteoblastischen sterben. Während osteoblastische Knochenmetastasen, ist das Gleichgewicht between Knochenresorption und Knochenbildung zugunsten der letzteren gekippt. Die Patienten leiden starke Knochenschmerzen und sterben schlechte Qualität der Knochen in osteoblastischen Knochenmetastasen produziert Führt Häufig zu Knochenbrüchen. Modelle auf osteoblastische Metastasen Sind eher selten, verglichen mit Modellen von osteolytischen Metastasen zu untersuchen. Die Mechanismen, Durch Die ein metastatischen Läsion osteoblastischen oder osteolytische Wird unklar bleiben. Jedoch Eine Reihe von factors, sterben von Krebszellen, Wie platelet-derived growth factor (PDGF), insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (IGFs), Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGFs), VEGF, Wingless und NT-1 (WNT1) Erzeugt, Parat Hormon Verwandtes Protein ( PTHrP), Urokinase-Typ-Plasminogen-Aktivator (uPA), Prostata-Spezifisches Antigen (PSA), Endothelin-1 (ET-1) und BMPs Würden in osteoblastische Läsionen beteiligt.

Die Frage, warum der Knochen ist das am meisten bevorzugte metastasierendem Webseite von Einigen soliden Tumoren (Brust-, Prostata- und Lungenkrebs) hat großes Interesse geweckt. Man Würde zunächst sterben anatomischen Merkmale der Organe eines primären Standorten betrachten. Die Blutversorgung der Organe can Eine Verknüpfung for the hämatogene Gewinnung: von Tumorzellen von primären Tumor auf bestimmte Knochen Sorgen. Zum beispiel umgibt Eine reiche Venenplexus der Prostata und Verbindet Sich Mit Dem venösen Abfluss der Wirbelsäule: this Sammlung von Venen (Batson Plexus) ist möglicherweise Einer der Gründe, warum sterben lumbosakralen Wirbelsäulenmetastasen bei fortgeschrittenem Prostatakrebs üblich Sind. 163 Jedoch ist Anatomische Erklärung ist nicht in der Lage zu erklären, warum das andere Axiale Skelett, Schädel und Rippen Gas in die neue Knochenmetastasen von Prostatakrebs beteiligt sein Können sterben.

Der «Samen und Erde ‘Theorie von Paget vorgeschlagen Kann EINEN Hinweis von Einems other Standpunkt aus Bieten. 164 Osteotrope’ Samen ‘(Tumorzellen) Kann während der Progression von Prostatakrebs Entwickelt Werden. This Tumorzellen HaBen can Spezifische genetische Phänotyp erworben, oder sterben aktivierung von spezifischen Cytokinen und Proteasen. This Eigenschaften leiten sterben Knochenmetastasen. Zum beispiel erhöhte Expression von BMPs und TGF-&# X003b2; in Prostata-Krebszellen Haben Sich in Knochenmetastasen beteiligt. 165-168 Die &# X0201c; Samen&# X0201d; Kann Auch effektiver zum Knochen Endothel befestigen als ein DM Endothel Anderer Organe. 169 es wurde vorgeschlagen, that sterben Protease-aktivierten Rezeptor (PAR1, Thrombin-Rezeptor) und Integrin &# X003b1; V&# X003b2; 3, stark exprimiert Werden sterben, in primären Prostatakrebszelllinien und metastatischen Prostatakrebszellen, abgeleitet von Knochenmetastasen, Kann auf sterben Knochenmetastasen Durch Erleichtern der Befestigung von Tumorzellen eine Blutgefäßwände und den Prozess der Extravasation Beiträgen. 170-173 Die vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) von den Tumorzellen sezerniert available in sterben Knochenmetastasen Durch Sowohl sterben Förderung der Angiogenese und der aktivierung von Osteoblasten Beiträgen. 174-176

Auf der anderen Seite Stellt Knochen Auch EINEN fruchtbaren &# X0201c; Boden&# X0201d; für sterben &# X0201c; Samen&# X0201d;. Die Knochenmatrix Durch Osteoblasten synthetisiert Hut Eine besondere Fülle von Zytokinen und Nicht-Kollagen-Proteine ​​sterben Prostatakrebszellen anziehen und lassen sie in der Knochenmatrix, um zu überleben und Sich vermehren. Beispielsweise BMPs und TGF-&# X003b2; in Knochenmatrix angereichert Kann Entwicklung von Knochen metatstasis erleichtern sterben. Osteonectin, Osteopontin, Osteocalcin und Knochen-Sialoprotein can Auch sterben Eigenschaften von Prostatakrebszellen modulieren und Ausbreitung und das Wachstum zu erleichtern, einschließlich der Migration, Invasion und sterben Proliferation Fördert sterben. 177-182 Knochenumsatz, als Charakteristikum des adulten Knochen, Tritt bin in den häufigsten Knochen reichen in trabekulären Knochen, beispielsweise Wirbel sterben, proximalen Femur, Calcaneus und ultradistalen Radius. Während des Knochenumsatzes, Zytokine und NKS freigegeben oder synthetisiert Durch Knochenresorption und Knochenbildung so EINEN fruchtbaren «Boden» zu erzeugen. Dies Kann Erklärung der bevorzugten Standorte in Knochenmetastasen zu ergänzen sterben.

Während der Entwicklung von Knochenmetastasen von Prostatakrebs, sterben Wechselwirkungen between Tumorzellen, Knochenzellen und Knochenmatrix Bilden Eine &# X0201c; Teufelskreis&# X0201d; von Osteoblasten / Osteoklasten-vermittelte Knochenmetastasen. Beispielsweise erzeugen während der osteoblastischen Knochenmetastasen von Prostata- Krebs, Krebszellen, osteogenen factors, Wie ET-1, BMPs und PDGF, zu Osteoblasten aktivieren. Die Osteoblasten differenziert aus Empfehlung: Ihren Vorläuferzellen ablagern neue Matrix for the Knochenbildung. Dies ist jedoch nicht mineralisierten neue Matrix sorgt für Eine fruchtbare Boden, um Tumorzellen, Mit und NKS angereichert ist Wachstumsfaktoren sterben. This factors helfen Prostata-Krebszellen überleben und vermehren Sich in den Knochen-Mikroumgebung. Die Prostata-Krebszellen aktivieren Dann weiter Osteoblasten. In addition to Diesen Teufelskreis, in bestimmten Stadien Torerfolg tumorderivierten factors und Osteoblasten exprimiert RANKL Osteoklasten aktivieren Kann, bis zu Einems Gewissen Maß eine Knochenresorption Führt, und Erzeugt anschließend größeren Raum für dominant osteoblastische Läsion. Die Zytokine und NKS aus der Knochenmatrix während der Knochenresorption freigesetzt Wird, Kanns Auch this verbessern &# X0201c; Teufelskreis&# X0201d; Durch Erleichtern Proliferation Beider Prostatakrebszellen und Osteoblasten.

Schlussfolgerung

Metastasierung, sterben häufigste Todesursache bei Patienten mit Krebs Wird zunehmend Beachtung Sowohl in scientfic und Klinischer Forschung. Doch sterben Mechanismen noch schwer und Methoden bei der Metastasierung bekämpfen Begrenzt bleiben. Es ist erfreulich, Aber einige der WICHTIGSTEN Fortschritte in diesem Bereich der wichtigen Krebsforschung zu beobachten. Mit Dem zunehmenden Wissen in der Genexpression, Zellverhalten, biologische EREIGNISSE in den gespreizten Wege von Krebszellen is also nun neue Perspektiven für einige der Beobachtungen in der Diagnose, Prognose und Therapie in der metastasierten Erkrankung nehmen. Zum beispiel Kann neues Wissen über sterben Barrierefunktion und paracelluar Permeabilität erlauben es, bei der Kontrolle der trepassing Krebszellen und Derens Eintritt in den Zielgeweben und organen neue RICHTUNG zu Entwickeln. Neue Biomarker in bereichen Wie epithelialen zu mesenchymalen LEITUNG Bieten neue möglichkeiten in prädiktive Methoden der Potential Eines Primärtumors und neues Ziel metastatischen für Therapie sterben. Angiogenesis Wurde BEREITS Eine fruchtbare Gegend in neue Therapien und sterben organspezifische Ausbreitung Eines soliden Tumoren Kann neue Methode zur Erkennung ermöglichen und Eine neue Art und Weise metastatischen Tumorzellen von Targeting. Obwohl enorme Herausforderungen bleiben, ist zu Erwarten that this Linien der Forschung Stetig Ihre in sterben klinische Praxis zu FINDEN.

Wissen

Die Autoren möchten Cancer Research Wales sterben Albert Hung-Stiftung, der Brustkrebs-Hope Foundation, und sterben walisische Regierung for the Unterstützung ihrer Arbeit danken sterben.

Referenzen

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